肝移植患者術后門靜脈血栓發(fā)生病因及預后分析

李麗昕 李志杰 白瑛 劉鴻凌 李洪苓 任敏娟 安子瑞 劉振文 王洪波

肝移植是治療終末期肝病的有效手段，門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)形成是肝移植后并不常見的血管并發(fā)癥，它有導致肝功能異常甚至移植肝失功風險，增加圍手術期患者并發(fā)癥和病死率[1]。近年來，隨著手術技術的成熟，PVT患者術后也可以得到很好的受益，對移植術后長期存活影響較小[2-4]。本研究探討肝移植后PVT發(fā)生的病因。

資料與方法

一、 研究對象

回顧性分析2015年11月至2019年2月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心401例肝移植患者，術前均簽署知情同意，符合倫理學規(guī)定，供體均為DCD來源。男性330例，女性71例，年齡為(51.0±0.3)歲，范圍為23～70歲。病毒性肝炎肝硬化241例，酒精性肝病70例，自身免疫性肝病37例，其他(藥物性肝衰竭，布加綜合征，非酒精性脂肪肝，肝豆狀核變性，不明原因肝病，膽管癌等)53例。其中合并肝細胞癌186例。

二、 術前門靜脈評估

門脈血栓經(jīng)術前超聲、CTA以及術中取栓證實，術前合并PVT患者66例(16.4%)。按Yerdel 血栓分級標準分為4級：Ⅰ級，局限于門靜脈的微小或部分血栓，栓塞程度小于管腔內(nèi)徑的50%；Ⅱ級，門靜脈管腔栓塞程度超過50%，包括完全栓塞，伴或不伴有腸系膜上靜脈輕微栓塞；Ⅲ級，門靜脈和近端腸系膜上靜脈完全閉塞；Ⅳ級，門靜脈和腸系膜上靜脈近端、遠端同時完全閉塞。患者移植前血栓I級58例，Ⅱ級5例，Ⅲ級3例，Ⅳ級0例，既往有25例脾切除或脾栓塞手術史，5例TIPS手術史。

三、 手術方式

401例患者中，肝腎聯(lián)合1例，采用經(jīng)典原位肝移植393例，背馱式8例，術中PVT通過解剖肝門或超聲測量門靜脈血流來發(fā)現(xiàn)或證實。對于術前診斷Ⅰ和Ⅱ級門靜脈血栓患者，采取血栓剝離和血栓切除術。術中受體門靜脈至少游離至胰腺上緣，用血管阻斷鉗盡量鉗夾血栓根部以下，門靜脈壁外翻后行靜脈內(nèi)取栓或血栓切除術，肝素水沖洗，再行門靜脈端端吻合。Ⅲ級血栓可使用供者髂靜脈或頸靜脈血管通過胰腺前胃十二指腸后與遠端的腸系膜上靜脈架橋吻合，但血管路徑較長且易受壓，容易再次形成血栓；對于Ⅳ級血栓，既往公認為是肝移植禁忌，但近年來報道供體血管可與受體門靜脈系較粗大的分支或曲張靜脈行門靜脈重建，保證有足夠入肝血流，取得了較好效果[5-6]。當供、受體門脈口徑差異較大時，則需先將供、受體門脈成型后再行吻合。對于存在門腔分流患者，術中盡可能尋找并結(jié)扎，保證門脈血流量，并應用超聲監(jiān)測門靜脈血流量。

四、 術后處理

抗排斥方案常規(guī)采用他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯分散片和甲強龍的基礎免疫抑制方案。對于術中取栓患者，若術后無出血跡象，且血小板計數(shù)>60×109/L，予拜阿司匹林腸溶片100～300 mg/d，口服，維持1年以上。多普勒超聲監(jiān)測門脈血流，第1周1 d 1次，第2周2 d 1次，1個月后2周1次，3個月后1月1次，1年后3月1次。對于血栓形成高?；颊撸ㄗh3～6個月復查腹部增強CT。

五、 倫理學審查

本研究方案經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心倫理委員會審核批準。(2015150D)

結(jié) 果

一、 一般資料

401例患者，術后隨訪平均時間49個月(23～62個月)，發(fā)現(xiàn)PVT者15例，發(fā)生率3.7%，其中男性9例，女性6例，平均年齡50.8歲(35～63歲)。術前病因：乙肝肝硬化9例、丙肝肝硬化1例、乙丙重疊感染肝硬化1例、自身免疫性肝炎肝硬化2例、肝豆狀核變性1例，酒精性肝硬化1例。

二、術后血栓發(fā)生的病因分析

15例患者肝移植后血栓發(fā)生的中位時間為5個月(3 d～19個月)，服用抗排斥藥物他克莫司膠囊平均劑量為4.5 mg/d(0～8 mg/d)，發(fā)現(xiàn)血栓時血小板中位數(shù)為75×109/L(17×109～641×109/L)，術后超過1個月患者未再監(jiān)測凝血指標。臨床表現(xiàn)主要包括肝功能變化伴或不伴凝血酶原時間延長、胸腹水新發(fā)或加重、靜脈曲張破裂出血、腸壁水腫，甚至移植物失功。

肝移植前影響因素：術前已存在PVT 12例、有脾切除或脾栓塞手術史4例、自然形成的門腔分流3例；術中影響因素：外科吻合操作技術(供/受體門靜脈直徑不匹配、預留門靜脈較長、旋轉(zhuǎn)、扭曲、血管壁內(nèi)翻以及吻合口狹窄)、術中門脈取栓操作引起門脈內(nèi)膜損傷；術后影響因素：術后早期機體處于高凝狀態(tài)，包括抗凝血酶恢復較慢、血小板高于參考值3例、術后早期全身炎癥反應、抗排斥藥物不良反應。

三、治療及預后

發(fā)現(xiàn)血栓后依據(jù)具體情況及時給予介入治療(胃冠狀靜脈栓塞、粗大的門腔分流道栓塞、門脈支架植入)11例、服用拜阿司匹林腸溶片11例、利伐沙班4例抗凝等治療。其中3例患者經(jīng)治療后檢查腹部CT仍存在門靜脈血栓，部分血流通暢，無明顯臨床癥狀，長期服用拜阿司匹林腸溶片(300 mg/d，1年后逐漸減量)治療；其余12例患者血流完全通暢。目前15例患者隨訪至今長期存活，與PVT形成相關病死率為0。見表1。

表1 肝移植后15例PVT患者的臨床資料

討 論

文獻報道成人肝移植后PVT的發(fā)生率為2%～3%，其原因主要與受體術前已存在PVT、脾切除或脾栓塞史、自然形成門腔分流以及術后高凝狀態(tài)有關，少部分與外科吻合操作技術相關[7-9]。這些因素可單獨或合并出現(xiàn)，多因素共同協(xié)同作用常見。

本研究發(fā)現(xiàn)合并血栓患者術后PVT發(fā)生率高達18%，高于既往研究報道[10-11]。由此可見，術前PVT是肝移植后形成PVT主要病因。原因包括：術中取栓造成門脈血管內(nèi)膜損傷；門靜脈行端端吻合，破壞血管內(nèi)膜連續(xù)性；血栓取出不徹底，部分殘留等。因此術中需注意取栓動作輕柔，盡量保護內(nèi)膜，術后盡早給予阿司匹林預防[3，8]。脾切除術也是引起肝移植術后門靜脈血栓的因素之一，患者常伴門靜脈高壓，導致血液動力學改變，造成解剖結(jié)構(gòu)破壞；同時血小板繼發(fā)升高，沿脾靜脈殘端生成血栓，逐漸向門靜脈延伸，引起PVT。術前存在嚴重脾腎分流患者，術中未能完全結(jié)扎分流管路，術后早期容易形成PVT。因此，術前要對受體門體間分流程度要有準確預判，術中盡量尋找并結(jié)扎門腔分流和粗大的側(cè)支循環(huán)，確保門靜脈血流充足[9,12]。

移植術后肝功能好轉(zhuǎn)，凝血因子以及血小板逐漸恢復，血漿中蛋白C 和抗凝血酶Ⅲ水平恢復相對較慢，導致高凝狀態(tài)，另外，全身炎癥反應、免疫抑制劑使用等都容易形成PVT[3,7]。為預防血栓形成，使體循環(huán)血液處于輕度低凝狀態(tài)，常用藥物是前列腺素E、低分子肝素等[8]。手術本身也可引起吻合口狹窄，如門脈吻合口縫線過緊、預留門靜脈較長、旋轉(zhuǎn)、扭曲等導致門脈血流呈湍流或返流，容易引起PVT[10，12]。術中需準確評估門脈預留長度，修整時減少對門靜脈的鉗夾，吻合前門脈斷端使用肝素沖洗，吻合時采用血管外翻縫合法，在門脈吻合完成后留寬1 cm處打結(jié)，盡量減少相關并發(fā)癥。肝臟血管超聲對于早期發(fā)現(xiàn)PVT非常重要，高危風險患者可行CT檢查，門靜脈造影是診斷血管并發(fā)癥的金標準，可準確顯示狹窄位置、范圍和程度等[13]。

PVT臨床表現(xiàn)主要取決于栓塞程度與起病急緩程度。臨床上可引起門脈高壓、胸腹水，移植物衰竭、出血，甚至死亡[5,8,14]。肝移植術后遲發(fā)型PVT可導致門靜脈高壓甚至肝硬化。故移植術后患者需按時隨訪，定期復查相關檢查。

PVT治療需依據(jù)血栓形成時間、栓塞程度、癥狀以及經(jīng)驗而定。常用方法包括系統(tǒng)抗凝、門脈插管溶栓、支架植入、外科切除血栓、再次肝移植[12-15]。對于術后出現(xiàn)附壁血栓輕微、血流通暢、移植物功能良好、無癥狀患者，加強抗凝治療。對于術后早期PVT形成而導致管腔大部分或完全閉塞者，為防止肝功能惡化，建議介入治療。隨著技術發(fā)展，經(jīng)導管血管內(nèi)介入是治療移植術后門靜脈并發(fā)癥的一線方法，成功率高達60% ～100%，優(yōu)勢在于減少創(chuàng)傷、降低手術相關并發(fā)癥、以及避免再次移植[11，15]。本研究中2例患者術后3 d超聲檢查時發(fā)現(xiàn)門靜脈血流異常，急診行經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈造影，顯示門靜脈主干閉塞，粗大的

脾腎分流支顯影，用彈簧圈栓塞分流道，門脈主干放置支架，再次造影血流通暢，術后予尿激酶經(jīng)門靜脈插管持續(xù)泵入治療1次，后改用阿司匹林口服，至今無并發(fā)癥發(fā)生。

綜上所述，肝移植患者發(fā)生PVT主要與術前PVT、脾切除或脾栓塞手術史、嚴重的門腔分流、術后高凝狀態(tài)以及手術有關[1，4，11]。明確診斷者，可通過系統(tǒng)溶栓、門靜脈插管溶栓、支架植入、手術切除血栓等方法，進行處理。伴有癥狀患者，必須盡早干預，使患者長期獲益[10，13]。