玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏治療干眼癥療效及安全性Meta分析

葛莉莉

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院眼科，陜西 西安 710032)

國(guó)際淚膜和眼表協(xié)會(huì)(TFOS DEWS Ⅱ)[1]定義干眼癥(Dry eye disease，DED)是一種慢性眼表功能障礙性疾病，其中淚膜的不穩(wěn)定性、高滲性、眼表炎癥的損傷以及神經(jīng)感覺(jué)異常在病因中起著重要作用。目前DED的患病率在全球范圍內(nèi)處于上升趨勢(shì)，介于5%～50%之間，尤其以亞洲國(guó)家最高[2]。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的薈萃分析顯示，DED人群的患病率已達(dá)到21%～30%，且隨著社會(huì)環(huán)境和生活環(huán)境的變化，預(yù)期其發(fā)病率會(huì)越來(lái)越高[3]。 DED的臨床癥狀包括眼睛干澀、瘙癢、畏光、異物感、灼熱感、過(guò)度流淚和視力模糊等，長(zhǎng)期干眼癥會(huì)導(dǎo)致水膜層缺乏足夠的潤(rùn)滑從而導(dǎo)致眼表破裂，若治療不當(dāng)可進(jìn)展為眼表炎癥，角膜新生血管形成，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致角膜潰瘍、視力喪失等[4]，同時(shí)，長(zhǎng)期的眼部不適也可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮、抑郁、睡眠障礙等，并且對(duì)個(gè)體產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和心理影響[5]。目前，干眼癥的治療尚無(wú)特效藥物，人工淚液類(lèi)替代療法作為基礎(chǔ)治療方法，作用于眼表組織時(shí)可以達(dá)到潤(rùn)滑的作用，增加眼表濕潤(rùn)度，同時(shí)還可降低可溶性炎癥介質(zhì)的濃度、淚液滲透壓，從而達(dá)到緩解眼疲勞的作用。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)用于臨床的人工淚液類(lèi)型越來(lái)越多，而玻璃酸鈉類(lèi)是其中使用頻率較高的一線(xiàn)藥物。玻璃酸鈉滴眼液作為一種高分子化合物，主要成分為玻璃酸鈉，具有良好的生物相容性，可以修復(fù)角膜上皮細(xì)胞，改善眼部濕潤(rùn)度,但只能暫時(shí)性的緩解癥狀，不能從根本上消除病因，一旦停藥，癥狀反復(fù)[6]。中藥熏蒸具有熱療、藥療、汽化等多種功能，可局部作用于眼睛，有效疏松腠理，改善循環(huán),發(fā)揮整體辨證論治優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)疾病的恢復(fù)[7]。越來(lái)越多的研究表明玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏可明顯改善DED臨床癥狀，但受樣本量小、研究設(shè)計(jì)缺陷等因素的影響，仍缺乏系統(tǒng)論證。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏對(duì)DED患者臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方式 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)(4個(gè))：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science；中文數(shù)據(jù)庫(kù)(4個(gè))：CNKI、VIP、CBM、Wanfang data期刊，檢索時(shí)間從建庫(kù)至 2021年2月18 日。檢索方式以主題詞和自由詞相結(jié)合。中文檢索詞為：“干眼癥” “干眼病” “干眼” “人工淚液” “中西醫(yī)結(jié)合” “玻璃酸鈉滴眼液” “中藥外熏” “中藥熏洗” “熏洗” “熏蒸” “外熏”；英文檢索詞為：“Dry eye ” “Dry eye disease” “Artificial tears” “Integrated Chinese and Western Medicine”“Sodium hyaluronate eye drops”“Herbal fumigation”“Chinese medicine fumigation”“Fumigation”“Meta-analysis”。文獻(xiàn)的發(fā)表類(lèi)型及語(yǔ)種不限。根據(jù)上述檢索方法對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行主題、題目、摘要、全文等的綜合檢索，為避免錯(cuò)漏相關(guān)研究，對(duì)檢索所得文獻(xiàn)的引文實(shí)施進(jìn)一步檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為RCT類(lèi)型。②研究對(duì)象為明確診斷為干眼癥，不限性別、年齡、種族、病程。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏；對(duì)照組采用玻璃酸鈉滴眼液，藥品的種類(lèi)、名稱(chēng)不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、回顧性研究等非RCT研究；②研究類(lèi)型為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③論文數(shù)據(jù)無(wú)法提取或重復(fù)發(fā)表；④研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，患者基線(xiàn)情況不一致；⑤干預(yù)措施不符合試驗(yàn)組為玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏，對(duì)照組為玻璃酸鈉滴眼液?jiǎn)为?dú)治療。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由2位研究者按照確定的納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取所需資料，之后交叉核對(duì)，如有異議，通過(guò)討論或咨詢(xún)第3者判定。過(guò)程如下：①將檢索所得文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress(V3.2.0.7395)進(jìn)行查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)；②根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩，后進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以確定是否納入。建立Excel資料情況表，錄入內(nèi)容主要包括：納入文獻(xiàn)來(lái)源(第一作者姓名，文獻(xiàn)發(fā)表年度)，樣本量，人口學(xué)基線(xiàn)特征(性別、年齡)，干預(yù)措施，療程，結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量[8]。對(duì)于研究中不明確的信息，盡量詢(xún)問(wèn)原始作者獲得。納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容：選擇偏倚(隨機(jī)序列生成、分配隱瞞)，實(shí)施偏倚(參與者和審查人員的雙盲)、測(cè)量偏倚(結(jié)局評(píng)估的盲法)、失訪(fǎng)偏倚(不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)告)、發(fā)表偏倚(選擇性報(bào)告)和其他偏倚。納入研究按實(shí)施質(zhì)量評(píng)價(jià)為偏倚低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)或不確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以比值比(OR)表示效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)進(jìn)行分析，二者均有 95%置信區(qū)間(CI)。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性則是I2值作為效應(yīng)指標(biāo)，根據(jù)Cochrane指南，當(dāng)I2≤50%采用固定效應(yīng)模型；當(dāng) 50%10篇，可繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。若研究結(jié)局指標(biāo)不符合Meta分析要求，則應(yīng)用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 根據(jù)檢索策略最初確定了748項(xiàng)研究，排除564篇重復(fù)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀題目和摘要，排除綜述(n=85)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(n=16)、非隨機(jī)對(duì)照(n=22)，通過(guò)全文閱讀，排除試驗(yàn)組對(duì)照組干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)(n=41)。最終20項(xiàng) RCT，2018例患者達(dá)到了所有納入標(biāo)準(zhǔn)[9-28]。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 1項(xiàng)研究報(bào)道其按照就診順序生成隨機(jī)序列[27]， 1項(xiàng)研究[16]報(bào)道其按照抽簽法生成隨機(jī)序列，均評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，8項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法[9-11,13,15,17,19,23 ]，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他研究未明確隨機(jī)方法，只提到“隨機(jī)”二字，故評(píng)為“不清楚”[12,14,18,20-22,24-26,28]。在所有的研究中，如何分配隱藏的細(xì)節(jié)不清楚，均未提及盲法，評(píng)為“不清楚”。納入20項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)存在選擇性報(bào)告評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，均無(wú)退出及失訪(fǎng)情況，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；20項(xiàng)研究是否存在其他偏倚尚不清楚(圖1)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率：共納入15項(xiàng)研究[10,12-16,18,20-25,27-28]，報(bào)告了試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床總有效率結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性結(jié)果顯示(I2=0%，P=0.89)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療干眼癥臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.45，95%CI(2.63,4.54)，P<0.00001](圖2)。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比臨床總有效率森林圖

2.3.2 淚膜破裂時(shí)間(BUT)：共15項(xiàng)研究[9-19,22-23,25-26]報(bào)告了試驗(yàn)組與對(duì)照組相比BUT改善情況。異質(zhì)性結(jié)果顯示(I2=76%，P<0.00001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組對(duì)干眼癥BUT改善效果優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.72，95%CI(1.45,1.99)，P<0.00001](圖3)。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比BUT改善森林圖

2.3.3 淚液分泌量(SIT)：共15項(xiàng)研究[11-15,17-19,21-23,25-27]報(bào)告了試驗(yàn)組與對(duì)照組相比SIT改善情況。異質(zhì)性結(jié)果顯示(I2=97%，P<0.00001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組對(duì)干眼癥SIT改善效果優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.37，95%CI(2.67,4.07)，P<0.00001](圖4)。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比SIT改善森林圖

2.3.4 干眼癥狀評(píng)分：共4項(xiàng)研究[9,14,17,19]報(bào)告了試驗(yàn)組與對(duì)照組相比干眼癥狀評(píng)分。異質(zhì)性結(jié)果顯示(P<0.00001，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組干眼癥狀評(píng)分結(jié)局指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.30，95%CI(-3.24,-1.37)，P<0.00001](圖5)。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比干眼癥狀評(píng)分森林圖

2.3.5 角膜熒光素鈉染色評(píng)分(CFS)：共5項(xiàng)研究[11,14,16,18-19]報(bào)告了試驗(yàn)組與對(duì)照組相比CFS評(píng)分。異質(zhì)性結(jié)果顯示(I2=94%，P<0.00001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組對(duì)CFS評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.71，95%CI(-0.98,-0.44)，P<0.00001](圖6)。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比CFS評(píng)分森林圖

2.3.6 安全性分析：納入的20項(xiàng)研究中，2 項(xiàng)[9,27]報(bào)道治療期間試驗(yàn)組與對(duì)照組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。2項(xiàng)提及不良反應(yīng)的研究中[15,22]，共涉及病例數(shù)試驗(yàn)組138例，對(duì)照組128例，試驗(yàn)組出現(xiàn)視網(wǎng)膜模糊3例，眼癢5例，結(jié)膜充血2例；對(duì)照組出現(xiàn)視網(wǎng)膜模糊4例，眼癢1例，結(jié)膜充血2例，無(wú)研究報(bào)道有嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚

2.4.1 敏感性分析：Meta分析結(jié)果顯示BUT結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較高(I2=76%，P<0.00001)，使用逐個(gè)剔除研究方法，結(jié)果顯示剔除周淵[26]研究后,異質(zhì)性下降(I2=55%，P=0.007)，分析結(jié)果顯示：[MD=1.8，95%CI(1.50,2.11)，P<0.00001]，結(jié)論與原結(jié)論一致(圖7)；SIT(P<0.00001，I2=97%)、干眼癥狀評(píng)分(P<0.00001，I2=98%)、CFS評(píng)分(P<0.00001，I2=94%)結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性高，剔除任何一項(xiàng)研究，結(jié)果顯示并未發(fā)生明顯變化，尚未能明確異質(zhì)性來(lái)源，但提示Meta分析研究結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)合納入研究資料、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的判斷，認(rèn)為各項(xiàng)研究干眼癥患者病程不同、干預(yù)療程不一、試驗(yàn)組所涉及的中藥外熏藥物不同及患者對(duì)藥物的耐受程度之間的差異均可能是造成異質(zhì)性存在的原因。在上述指標(biāo)的效應(yīng)合并中，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)所得結(jié)果傷趨向于參考，仍需更多高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比BUT森林圖

2.4.2 發(fā)表偏倚：以試驗(yàn)組與對(duì)照組比較的臨床總有效率Meta 分析結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)為 Y 軸，以效應(yīng)量OR為X軸,繪出的漏斗圖上疏下密，左疏右密，對(duì)稱(chēng)性欠佳，提示納入文獻(xiàn)存在潛在性發(fā)表偏倚(圖8)。

圖8 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比臨床總有效率漏斗圖

3 討 論

DED是一種臨床常見(jiàn)的眼科疾病，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示該病的發(fā)病率呈逐年上升并低齡化趨勢(shì)，數(shù)字化、城市化的發(fā)展，職業(yè)、生活環(huán)境的改變等都是導(dǎo)致DED發(fā)病率增高的危險(xiǎn)因素[29]。引起DED的原因很多，如全身免疫性疾病、瞼板腺功能障礙、性激素水平失調(diào)、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、眼部的手術(shù)、視頻終端的過(guò)度使用等。發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，大致包括淚膜的不穩(wěn)定性、淚液的高滲環(huán)境、性激素水平的異常等，近幾年眼表的炎癥反應(yīng)及眼表細(xì)胞的凋亡逐漸稱(chēng)為研究熱點(diǎn)[30]?，F(xiàn)階段干眼癥臨床治療多用人工淚液替代療法，其中較為常用的玻璃酸鈉滴眼液具有一定的保水性，增強(qiáng)患者眼角膜的保濕能力，改善眼部刺激癥狀，同時(shí)與機(jī)體內(nèi)的纖維蛋白相結(jié)合，加速上皮細(xì)胞的黏附和延伸，進(jìn)一步促進(jìn)損傷眼角膜的修復(fù),有效緩解癥狀，但療效不夠持久，需要長(zhǎng)期多次使用方可維持藥效，而藥物本身多含有防腐劑，一定程度上會(huì)損傷淚膜[31]。近幾年，中醫(yī)護(hù)理措施干預(yù)越來(lái)越受到臨床的重視。中醫(yī)將DED歸屬于“白澀癥”“神水將枯”等范疇，指白睛不赤不腫，而自覺(jué)眼內(nèi)干澀，甚至視物昏蒙為主要癥狀的眼病。實(shí)證多為風(fēng)熱之邪侵襲，郁而化火，久之灼傷津液，目失濡潤(rùn)而干；虛證多責(zé)以肝腎不足，陰血失養(yǎng)，目失濡養(yǎng)而發(fā)病，治療多以清熱、養(yǎng)陰、明目、散瘀為治療原則。目前，隨著中醫(yī)護(hù)理技術(shù)的開(kāi)展，越來(lái)越多的護(hù)理措施應(yīng)用于臨床中，如中藥熏蒸、耳穴貼壓、穴位按摩、灸法、中藥離子導(dǎo)入及中藥超聲霧化等。 中醫(yī)護(hù)理具有因時(shí)因地因人實(shí)施個(gè)性化辨證施護(hù)的特點(diǎn)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)技術(shù)結(jié)合規(guī)范用眼指導(dǎo)、健康宣教、心理疏導(dǎo)的綜合護(hù)理模式有利改善DED患者的不適癥狀，改善患者的癥狀評(píng)分。中藥熏蒸作為一種常用的中醫(yī)護(hù)理技術(shù)，可以通過(guò)蒸汽作用于眼部，將濕度、熱度、藥物的濃度融合在一起，從而達(dá)到藥療、熱療、離子滲透作用，充分補(bǔ)充眼表水分，促使淚液分泌,中藥成分也可以改善局部血液循環(huán)、淋巴循環(huán)，促進(jìn)新陳代謝及炎性遞質(zhì)的吸收，進(jìn)一步改善眼部周?chē)M織的營(yíng)養(yǎng)狀況。

本研究綜合20個(gè)RCT(2018 名患者)的不同結(jié)果，對(duì)玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏治療DED療效及安全性進(jìn)行了全面的 Meta 分析，結(jié)果表明玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏在改善DED患者臨床總有效率、BUT、SIT、CFS評(píng)分、干眼癥狀評(píng)分等方面優(yōu)于單用玻璃酸鈉滴眼液治療。在藥物安全性方面，只有兩項(xiàng)研究報(bào)告了相關(guān)內(nèi)容，無(wú)法進(jìn)行Meta分析，故進(jìn)行描述性分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

本研究存在以下局限性：納入研究大多未嚴(yán)格遵循隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)原則執(zhí)行臨床試驗(yàn)研究，可能導(dǎo)致選擇、實(shí)施和檢測(cè)的偏差；納入研究中缺乏大樣本的RCT，可能會(huì)對(duì)檢驗(yàn)效能產(chǎn)生影響；納入研究間患者病程不一，對(duì)于玻璃酸鈉滴眼液及中藥外熏治療的接受程度有差異，增加了研究的臨床異質(zhì)性；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)稍有差異，多以《臨床診療指南眼科學(xué)分冊(cè)》為主，部分參考2013年版《干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)》或《干眼的診斷與治療規(guī)范》；相關(guān)結(jié)局指標(biāo)漏斗圖顯示本研究存在發(fā)表偏倚，可能與陽(yáng)性結(jié)果或大效應(yīng)量的結(jié)果易于發(fā)表有關(guān)；中醫(yī)或西醫(yī)治療方案，參與各種研究并不完全一致，并且在劑量和療程上也有差異，增加了統(tǒng)計(jì)難度。

綜上所述，本研究的重點(diǎn)在于評(píng)估玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏治療干眼癥的療效及安全性，結(jié)果表明：與單用玻璃酸鈉滴眼液相比，聯(lián)合中藥外熏可明顯改善干眼癥患者的臨床總有效率、BUT、SIT、干眼癥狀評(píng)分、CFS評(píng)分。但由于本研究所納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量有限，需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果，為中西醫(yī)結(jié)合治療提供質(zhì)量更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。