任潤(rùn)雪，董佳慧，張永玲，王 倩，范文濤

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046）

癲癇屬神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是因?yàn)槟X部神經(jīng)細(xì)胞放電功能失常，引起反復(fù)癇性發(fā)作[1]。中醫(yī)學(xué)稱癲癇為“癇病”“羊癲”“胎病”“羊癲風(fēng)”等，先天不足或后天失養(yǎng)出現(xiàn)風(fēng)、火、痰、瘀等邪氣上犯，蒙蔽腦竅，損傷臟腑，循行至經(jīng)絡(luò)，致氣血逆亂，升降出入功能失司，神機(jī)失靈，元神失控發(fā)為癲癇[2]。臨床表現(xiàn)多出現(xiàn)突然昏倒、口吐涎沫、兩目上視、四肢抽搐，口眼歪斜，或口中如有豬羊叫聲；常幾天內(nèi)持續(xù)發(fā)病，亦可1日發(fā)病3至5次[3]?！段迨》健窞樽钤缍x“癇證”病名的書(shū)籍，隋唐時(shí)期癇證逐漸形成認(rèn)識(shí)；宋元明清時(shí)期對(duì)于“癇證”的認(rèn)識(shí)有了較為完善的闡述；現(xiàn)代臨床治療癲癇所采用的方法種類繁多，如湯劑、丹藥、針刺、電針、丸散劑等多種治療手段[4]。本文擬通過(guò)對(duì)《中華醫(yī)典》中癲癇方劑的歸納整理研究，探尋癲癇選方用藥的規(guī)律，為中醫(yī)藥治療癲癇提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般方法 以“癲癇”為關(guān)鍵詞查詢知網(wǎng)詞庫(kù)獲得“癲癇、癇證、羊角風(fēng)、羊癲瘋、陰癇、陽(yáng)癇、胎病，驚癇、癇病、癲病，風(fēng)癇、痰癇、熱癇、瘋癲、羊癲、癲疾、食癇、小兒驚癇”等，檢索《中華醫(yī)典》（第5版）中治療癲癇的方劑。

1.2 資料納入標(biāo)準(zhǔn) ①明確標(biāo)明應(yīng)用于癲癇的完整方劑；②具有明確藥物組成，選主方納入；③符合中醫(yī)辨證論治的思想，藥物完整，劑量準(zhǔn)確；④記載藥物均注明治療有效；⑤納入首次診斷為癲癇的病案處方；⑥治療多次有效的方子，選初次治療用方。

1.3 資料排除標(biāo)準(zhǔn) ①非治療癲癇的方劑；②藥物組成、劑量不明確；③未記載藥物是否有效；④其他疾病導(dǎo)致的癲癇；⑤排除出現(xiàn)的食療、方藥貼敷、外用膏藥、耳穴、艾灸、針灸。

1.4 中藥名稱規(guī)范 參考《中華人民共和國(guó)藥典2020年版》和《中華本草》對(duì)中藥名稱進(jìn)行核對(duì)，校對(duì)并修改所納中藥出現(xiàn)的別名。例如將烏犀統(tǒng)一為皂莢；將龍腦統(tǒng)一為冰片；將蟬殼統(tǒng)一為蟬蛻；將辰砂統(tǒng)一為朱砂；將赤芍藥統(tǒng)一為赤芍；將南星統(tǒng)一為天南星等。

1.5 數(shù)據(jù)分析 使用Excel Office 2019建庫(kù)，分析癲癇用藥的頻次、頻率、四氣五味、性味歸經(jīng)。使用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）聚類分析核心藥物組合之間的相關(guān)性，藥物與藥物之間產(chǎn)生的影響。

2 結(jié)果

2.1 藥物方劑和組成匯總 通過(guò)電子檢索《中華醫(yī)典》（第5版），根據(jù)關(guān)鍵詞查找全冊(cè)中有關(guān)癲癇的方劑、按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩出符合條件的方劑。共納入29個(gè)方劑，涉及藥物150味。見(jiàn)表1。

表1 《中華醫(yī)典》有關(guān)癲癇方劑組成匯總

續(xù)表1

2.2 藥物頻次排序分析 統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，朱砂的使用頻次最多，其次是防風(fēng)、川芎、麝香、冰片；使用頻次≥8次的中藥有皂莢、甘草、麻黃、牛黃、當(dāng)歸、大黃。藥物頻次排序分析見(jiàn)表2。

表2 藥物頻次排序分析

2.3 四氣分析 對(duì)高頻藥味四氣進(jìn)行頻次、頻率分析發(fā)現(xiàn)，溫出現(xiàn)頻次最高。平次之，寒、涼、熱出現(xiàn)頻次偏低。藥物四氣頻次、頻率分析見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 四氣頻次旭日?qǐng)D

圖2 四氣頻率條形圖

2.4 五味分析 對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中高頻藥物的五味分析發(fā)現(xiàn)，辛、苦、甘出現(xiàn)的頻次較高。咸出現(xiàn)的頻次較低。五味頻次、頻率分析見(jiàn)圖3、圖4。

圖3 五味頻次餅狀圖

圖4 五味頻率柱狀圖

2.5 用藥歸經(jīng)分析 在用藥歸經(jīng)中，出現(xiàn)頻次最高是肝經(jīng)，其次是脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)等。用藥歸經(jīng)頻次和頻率見(jiàn)表3。

表3 用藥歸經(jīng)頻次、頻率表

2.6 藥物功效類別分析 對(duì)中藥功效類別進(jìn)行分析，出現(xiàn)頻次最高為平肝息風(fēng)藥，然后是解表藥、補(bǔ)虛藥、安神藥、開(kāi)竅藥等。頻次、頻率分析見(jiàn)表4。

表4 中藥類別頻次、頻率分析表

2.7 組方規(guī)律分析 對(duì)用藥組方的規(guī)律進(jìn)行分析，設(shè)支持度個(gè)數(shù)為6、置信度為0.6，得到22條藥物組合，含11味中藥，頻次在6以上的藥物組合共22組，川芎-防風(fēng)、川芎-麻黃、麻黃-防風(fēng)、朱砂-冰片、冰片-麝香、川芎-麻黃-防風(fēng)的頻次≥7，見(jiàn)表5。藥物組合分析結(jié)果見(jiàn)表6。網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖5。

圖5 藥物組合之間的網(wǎng)絡(luò)展示

表5 頻次≥6的藥物組合統(tǒng)計(jì)表

表6 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度>0.85）

2.8 基于熵聚類的組方規(guī)律分析 針對(duì)癲癇用藥組方規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)，相關(guān)系數(shù)設(shè)為12，懲罰度設(shè)為2，聚類分析后提取出8組核心組合，詳見(jiàn)表7，網(wǎng)絡(luò)展示詳見(jiàn)圖6。8個(gè)核心組合又演變出4個(gè)新方，見(jiàn)表8，網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖7。

圖6 核心藥物組合的網(wǎng)絡(luò)展示

圖7 新處方的網(wǎng)絡(luò)展示

表7 聚類分析核心組合表

表8 基于熵層次聚類的新處方

3 討論

3.1 治療癲癇的高頻藥物分析 根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)高頻藥物的結(jié)果分析，朱砂，防風(fēng)和川芎出現(xiàn)的頻次最高。排首位的是朱砂。朱砂又名辰砂，主入心經(jīng)，有清降心火，安心神之效。功用為清心、鎮(zhèn)驚安神、明目解毒。有實(shí)驗(yàn)研究表明，朱砂可以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，繼而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)[5]，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)驚安神、止痙的療效[6]。故在癲癇的用藥中，適量朱砂可提升治愈的療效。排在第2位為防風(fēng)，《本草綱目》有言“防者，御也。其功療風(fēng)最要，故名”。藥理研究認(rèn)為，防風(fēng)具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、提高免疫力、緩解疼痛、消除炎性反應(yīng)、抗凝血、減少癲癇發(fā)生率、抑菌、鎮(zhèn)靜的功用[7]。有實(shí)驗(yàn)觀察研究認(rèn)為，防風(fēng)具有阻斷腎上腺素能α-受體和M膽堿受體，繼而降低平滑肌收縮的能力[8]。排在第3位為川芎，川芎辛、溫，主入肝、膽、心包經(jīng)。川芎能夠治療腦中風(fēng)所產(chǎn)生的頭痛，同時(shí)可以減輕痹癥所出現(xiàn)的筋脈拘急等癥狀。川芎中含川芎嗪，川芎嗪對(duì)癲癇有很好的預(yù)防和治療效果[9，25]。

3.2 治療癲癇高頻藥物的四氣分析 根據(jù)四氣統(tǒng)計(jì)分析可知，出現(xiàn)頻次最高為溫、平、寒。22味高頻藥物中有10味藥物性溫，如防風(fēng)、川芎、麝香、皂莢、天南星等。近代有關(guān)藥物四氣理論研究和臨床觀察表明，溫?zé)崴幎嗑咧雇?、抑菌、提升免疫力、改善心血管功能、活躍中樞神經(jīng)系統(tǒng)等類似于腎上腺皮質(zhì)激素樣的作用[11]。有5味藥物性平，如全蝎、僵蠶、天麻、金箔、甘草。平性介于寒涼與溫?zé)嶂g，無(wú)明顯偏頗。有研究認(rèn)為平性藥較為緩和，常出現(xiàn)在補(bǔ)益劑藥物當(dāng)中，具有雙向調(diào)節(jié)血液粘稠度的作用[10]。高頻藥物中有4味藥物藥性寒，如朱砂、輕粉、大黃、冰片等。根據(jù)中藥藥性理論認(rèn)為，寒涼藥多具退熱、消除炎性反應(yīng)、抗病毒、鎮(zhèn)靜、減輕痙攣、緩解驚厥等作用[11]。

3.3 治療癲癇高頻藥物的五味分析 根據(jù)五味分析的結(jié)果可知，辛、苦、甘頻次出現(xiàn)居高。排在首位的是辛味藥，辛味藥多含揮發(fā)油、皂苷及生物堿、酚等[12]。主行氣活血和發(fā)散，具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)化痰、理氣行血之功。排在第2位的是苦味藥。苦味藥含生物堿、苦味質(zhì)、苷類等，主瀉下、燥濕、堅(jiān)陰，具有清火行氣、破積滯之功[11]。排在第3位的是甘味藥。甘味藥多含糖類、淀粉、苷類、氨基酸及蛋白質(zhì)、脂肪等[12]，主補(bǔ)中和緩急，具有補(bǔ)益滋養(yǎng)、緩和調(diào)中之功。

3.4 治療癲癇高頻藥物的歸經(jīng)分析 從歸經(jīng)分析可以發(fā)現(xiàn)，多歸肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)等。首先，排在第1位的是肝經(jīng)。癲癇多是由于外感或內(nèi)傷致病出現(xiàn)肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，上沖于腦發(fā)為此病[13]?！度彘T(mén)事親·癇》云：“大凡風(fēng)癇病發(fā)，項(xiàng)強(qiáng)直視，不省人事，此乃肝經(jīng)有熱也?！蓖鮽14]研究表明肝主藏血，主疏泄，體陰而用陽(yáng)，容易生風(fēng)生痰出現(xiàn)癲癇，在治療上應(yīng)當(dāng)清降肝火、濡養(yǎng)肝血、舒達(dá)肝氣以治療癲癇。其次是脾經(jīng)。脾胃乃后天之根本，癲癇反復(fù)發(fā)作、病程較長(zhǎng)都會(huì)導(dǎo)致后天脾的運(yùn)化功能失司，則更容易生痰[15]?！兜は姆āぐB》中有云“無(wú)非痰涎壅塞，迷悶孔竅”，故兼顧脾經(jīng)的治療是關(guān)鍵。再次是心經(jīng)。心經(jīng)和癲癇發(fā)作有密切關(guān)聯(lián)，心為神明之府，當(dāng)痰氣郁結(jié)于心，耗傷心氣，心中氣血不足時(shí)出現(xiàn)心神無(wú)法調(diào)節(jié)氣血的運(yùn)行、津液的輸布、臟腑的功能，則出現(xiàn)神志不清。血脈為心之主也，當(dāng)心氣不能正常推動(dòng)血液運(yùn)行時(shí)，四肢無(wú)法得到血脈的濡養(yǎng)，從而導(dǎo)致四肢痙攣、抽搐[16]。故從心論治也尤為重要。最后為肺經(jīng)，肺主氣，司呼吸，當(dāng)邪氣外侵，肺氣宣肅功能失常，會(huì)使津液匯聚為痰，留注于肺[17]。癇證的關(guān)鍵病因之一就是因?yàn)樘得钥赘[，清陽(yáng)不升。故對(duì)肺的治療亦不可忽視。

3.5 治療癲癇的高頻中藥類別分析 通過(guò)中藥類別分析可知，出現(xiàn)頻次居高的分別為平肝息風(fēng)藥、解表藥、補(bǔ)虛藥。平肝息風(fēng)藥出現(xiàn)頻次最高。由于先天不足或后天失養(yǎng)出現(xiàn)肝郁化火生風(fēng)，繼而出現(xiàn)肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)見(jiàn)四肢抽搐、兩目上視。藥理研究結(jié)果表明，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)和中樞神經(jīng)功能紊亂相關(guān)。平肝息風(fēng)藥具有抑制驚厥、鎮(zhèn)靜、降低癲癇發(fā)生率的作用，這些作用和中樞抑制功能有著密切關(guān)聯(lián)。排在第2位的是解表藥。外感邪氣內(nèi)侵是癲癇發(fā)病的關(guān)鍵誘因。患者體質(zhì)虛弱，氣血津液無(wú)法運(yùn)化而匯聚成痰邪，或停聚臟腑、或留滯經(jīng)絡(luò)、或阻滯脈道，加之突感外邪，使痰邪上犯，攻之于腦出現(xiàn)癲癇[18]。解表藥多升浮，能夠發(fā)表散邪。從馬融教授治療難治性癲癇的醫(yī)案中可以發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用解表藥治療癲癇，不僅可以使邪氣得以外出，而且還可以幫助其他藥物直達(dá)病灶，從而提高癲癇的臨床治愈療效[19]。排在第3位的是補(bǔ)虛藥?！端貑?wèn)·奇病論》言：“人生而有病顛疾者，病名曰何?安所得之?岐伯曰：病名為胎病。此得之在母腹中時(shí)，其母有所大驚，氣上而不下，精氣并居，故令子發(fā)為顛疾也。”腎中元陰不足，無(wú)力滋養(yǎng)肝臟，繼而肝失濡養(yǎng)，傷及心脾，小兒出生后就有出現(xiàn)癲癇的可能[20]。又因癲癇反復(fù)發(fā)作，久病不愈，實(shí)證轉(zhuǎn)虛，容易損傷正氣出現(xiàn)神疲乏力，食少便溏，頭暈耳鳴，目眩腰酸等臨床癥狀。治療癲癇應(yīng)重視補(bǔ)腎，兼顧脾胃，以補(bǔ)益先天和后天之根本。故補(bǔ)虛藥是臨床用藥不可忽視的關(guān)鍵。

3.6 組方規(guī)律分析 基于熵聚類的組方規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)川芎-防風(fēng)、川芎-麻黃、朱砂-冰片、冰片-麝香、麻黃-防風(fēng)、川芎-麻黃-防風(fēng)出現(xiàn)的藥物組合頻次最高，這同高頻藥物的數(shù)據(jù)分析結(jié)果相呼應(yīng)。川芎-防風(fēng)中川芎能夠降低神經(jīng)細(xì)胞衰老死亡從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[21]。防風(fēng)中的色原酮具有鎮(zhèn)靜止痛的療效[22]。二味藥聯(lián)用可祛風(fēng)、止痙、止痛。川芎-麻黃中川芎中所含有的川芎嗪可以防止神經(jīng)細(xì)胞受損[23]，麻黃能夠降低血液黏度、解除平滑肌痙攣、增強(qiáng)心肌收縮力[24]。二味藥聯(lián)用具有升清氣、宣發(fā)陽(yáng)氣的功用?！秱浼鼻Ы鹚幏健返男±m(xù)命湯含有二藥，用來(lái)治療剛?cè)岫d之癥。朱砂-冰片中朱砂，實(shí)驗(yàn)研究表明朱砂能夠緩解焦慮，改善腦損傷、鎮(zhèn)靜安神[6]。冰片是癲癇治病中的常用藥，它具有增強(qiáng)其他藥物功效、促進(jìn)血腦屏障開(kāi)放、防止栓塞形成、恢復(fù)腦部缺血再灌注損傷的能力[25]。二藥合用能夠鎮(zhèn)靜安神開(kāi)竅。冰片-麝香中麝香具有修復(fù)腦部缺血缺氧、鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用[26]。兩味均可開(kāi)竅醒神。麻黃-防風(fēng)和川芎-麻黃-防風(fēng)兩組藥物相輔相成，在改善神經(jīng)功能的同時(shí)又可祛風(fēng)止痙。

3.7 新方挖掘結(jié)果分析 基于新方挖掘共得到4個(gè)新方。新方1為金箔-羚羊角-琥珀-麝香-牛黃-冰片-天麻，方中金箔、琥珀、麝香、冰片均可安神鎮(zhèn)驚，羚羊角、牛黃、天麻具有平肝息風(fēng)之功，可用于癲癇急性發(fā)作期；新方2為當(dāng)歸-川芎-藿香-桔梗，方中當(dāng)歸補(bǔ)血活血，川芎活血祛風(fēng)，藿香化濕，桔梗宣肺祛痰，可用于癲癇緩解期痰濕偏重；新方3為甘草-滑石-皂莢-當(dāng)歸-大黃，甘草、當(dāng)歸活血緩急補(bǔ)中，皂莢祛痰開(kāi)竅，滑石、大黃清熱，可用于癲癇緩解期痰熱偏重；新方4為大黃-朱砂-滑石-牛黃-冰片，方中大黃、滑石清熱，朱砂重鎮(zhèn)安神，牛黃、冰片開(kāi)竅醒神，可用于癲癇急性期邪熱偏盛。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，癲癇屬較為難治的一類腦病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，目前認(rèn)為和基因、創(chuàng)傷性腦損傷、中樞神經(jīng)感染、腦血管損傷、認(rèn)知功能損害相關(guān)的神經(jīng)元退行性病變密切關(guān)系[27]。臨床治療上多采取服用抗癲癇藥物、手術(shù)切除病灶、心理治療等治療方式[28]。中醫(yī)在治療癲癇上多采用復(fù)方制劑如癲癇清顆粒、膽星寧癇顆粒、活血定癇方和愈癇靈方[29]。本研究主要是挖掘《中華醫(yī)典》中收錄的治療癲癇的有效方劑，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)出治療癲癇的用藥規(guī)律，為臨床治療提供借鑒。對(duì)挖掘后的新方進(jìn)一步研究和臨床實(shí)踐，為臨床研究提供新思路。