馬義，黎琪，伏旭，仇毓東，唐敏

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，1.影像科，2.病理科，3.肝膽胰中心，江蘇 南京 210008

胰腺導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤(intraductal tubulopapillary neoplasm，ITPN)是由Yamaguchi等[1]在2009年首次正式提出并命名，它是一類罕見的胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤，約占所有胰腺腫瘤的0.4%[2]，占胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤的3%[3]，發(fā)病率低，術(shù)前診斷困難。本研究回顧性分析經(jīng)病理證實(shí)的5例ITPN病人的臨床資料及影像學(xué)表現(xiàn)、病理特點(diǎn)，旨在增強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，提高對(duì)其診斷的準(zhǔn)確性。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析本院2011年10月至2021年2月經(jīng)手術(shù)及病理證實(shí)的5例ITPN病人的臨床資料，其中男性3例，女性2例；年齡55～69歲，平均61.2歲；2例病人既往有高血壓及糖尿病史，余3例病人平素體健無特殊病史。5例病人中臨床癥狀表現(xiàn)為腹痛4例、腹瀉3例、嘔吐1例，僅1例病人無任何臨床癥狀，為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。1例女性病人癌抗原(CA)72-4升高至19.44 kU/L(正常范圍0～6.9 kU/L)，余4例病人腫瘤標(biāo)志物中消化道6項(xiàng)檢測(cè)均為陰性。(表1)

二、方法

1.CT檢查 5例病人采用GE 64排或16排CT掃描機(jī)行三期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，病人檢查前需禁食4 h以上，掃描前30 min口服飲用水250～300 mL。掃描時(shí)囑病人屏氣，每位病人均先接受平掃，后行三期增強(qiáng)掃描，采用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈注入對(duì)比劑碘海醇，劑量為1.5 mL/kg，注射速度為2.5～3.0 mL/s，動(dòng)脈期、門靜脈期、延遲期分別為快速注射對(duì)比劑后30 s、60 s及180 s開始掃描。掃描范圍自膈頂至雙腎下極。掃描主要參數(shù)如下：管電壓120 kV，管電流280～300 mA，螺距1.375∶1，掃描層厚2.5～4.0 mm、層距2.5～4.0 mm。

2.MR檢查 其中3例病人行磁共振檢查，使用Philips Achieva 3.0T磁共振、16通道腹部線圈。掃描序列包括常規(guī)橫斷位T1加權(quán)像(T1WI)、短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(STIR)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)，冠狀位平衡式穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)快速梯度回波序列(BTFE)，DWI橫斷位采用呼吸觸發(fā)單次激發(fā)自旋回波-回波平面序列(SS-SE-EPI)(b=0 s/mm2和b=1 000 s/mm2)。

結(jié) 果

一、CT表現(xiàn)

5例病人病灶位置(表1)：2例病灶主要位于胰頭部，其中1例以鉤突部為主，病灶均以實(shí)性成分為主，形態(tài)多不規(guī)則，邊界較清晰，腫瘤內(nèi)密度多不均勻，增強(qiáng)掃描病灶實(shí)性部分動(dòng)脈期呈輕度不均勻強(qiáng)化，CT值強(qiáng)化約23～41 HU，其內(nèi)可見囊性無強(qiáng)化區(qū)(圖1A)，5例病人中主胰管均有不同程度的擴(kuò)張，部分?jǐn)U張的主胰管內(nèi)可見軟組織密度影(圖1B)，3例病灶邊緣或內(nèi)部可見點(diǎn)狀或弧形高密度鈣化(圖1C)，2例病灶位于胰腺體尾部，其中1例病灶侵犯脾靜脈，引起胰源性門靜脈高壓及側(cè)支循環(huán)形成(圖1C)。剩余1例彌漫分布于整個(gè)胰腺(圖1D)。

二、MR表現(xiàn)

磁共振掃描3例，腫瘤多表現(xiàn)為不規(guī)則形長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)影(圖1E～F)，以實(shí)性成分為主，其內(nèi)信號(hào)不均，DWI相(b=1 000)病灶呈明顯高信號(hào)(圖1G)，并可見軟組織成分蔓延至主胰管內(nèi)(圖1H)，病灶周圍未見明顯腫大淋巴結(jié)。

三、超聲內(nèi)鏡檢查

為進(jìn)一步明確診斷，5例病人術(shù)前均做了超聲內(nèi)鏡檢查，其中病例2做了超聲內(nèi)鏡下的穿刺活檢，查見異型細(xì)胞，不除外癌。病例1、3考慮為主胰管型胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)，病例4胰頭病變考慮為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，病例5考慮為胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤。(表1)

表1 5例病人臨床資料匯總表

四、手術(shù)治療及隨訪情況

病例1、4行胰十二指腸切除，病例3行全胰切除，病例2擬行胰十二指腸切除，但術(shù)中離斷胰管發(fā)現(xiàn)內(nèi)見多量腫瘤，遂行全胰切除，病例5行胰體尾+脾切除(表1)。病例5術(shù)后3周左右行CT檢查發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移，遂行多個(gè)周期化療，目前存活；余病例術(shù)后均隨訪12～24個(gè)月，均無瘤生存，目前在繼續(xù)隨訪中。

五、病理表現(xiàn)

1.肉眼所見 手術(shù)切除的5例標(biāo)本，病理均證實(shí)為ITPN伴浸潤(rùn)性癌。大體上，胰腺切面可見主胰管不均勻擴(kuò)張，其內(nèi)見實(shí)性結(jié)節(jié)狀腫物，擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)黏液很少(圖2)。

圖2 胰腺導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤大體病理觀察 主胰管內(nèi)見灰白腫塊，大小3 cm×3 cm×2.5 cm，切面灰白、實(shí)性、質(zhì)硬，侵及周圍胰腺，緊靠十二指腸乳頭及膽總管壁

2.鏡下所見 其內(nèi)可見背靠背緊密排列的管狀腺體(圖3A)，部分融合呈篩狀，偶爾可見乳頭狀結(jié)構(gòu)，局部可見粉刺狀壞死(圖3B)。腫瘤細(xì)胞多呈柱狀、胞質(zhì)嗜酸性或嗜雙色性、細(xì)胞核圓形、卵圓形。細(xì)胞具有中-重度非典型性。

3.免疫組織化學(xué)(EnVision法) 免疫組織化學(xué)顯示，細(xì)胞角蛋白7(CK7)、黏蛋白MUC1呈陽性表達(dá)，黏蛋白MUC6部分陽性表達(dá)，而黏蛋白MUC2及MUC5AC均呈陰性表達(dá)，Ki67陽性率為8%～60%不等。(圖3C～H)

討 論

1996年Suda[4]首次發(fā)現(xiàn)一類新的胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤，它產(chǎn)生的黏液量非常少，不同于產(chǎn)生豐富黏液的IPMN。2009年[1]該類腫瘤被正式命名為胰腺導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤，2010年消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類中將其作為與IPMN并列的一類新的胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤正式列出。

ITPN是一種罕見的胰腺導(dǎo)管內(nèi)上皮性腫瘤，男女發(fā)病率幾乎無差異，病人年齡35～78歲[5](平均年齡61歲)。臨床表現(xiàn)包括腹痛[6]、嘔吐、體重減輕，可伴有脂肪瀉及糖尿病，梗阻性黃疸比較少見，部分病人可無癥狀，偶然發(fā)現(xiàn)。本組共5例病人，男性3例，女性2例，年齡55～69歲，平均61.2歲，臨床癥狀表現(xiàn)為腹痛者比例最高(4例)，僅1例病人無任何臨床癥狀(為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn))，與既往文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]相符合。值得注意的是，本組中僅1例女性病人CA72-4升高(19.44 kU/L)，余4例病人腫瘤標(biāo)志物中消化道6項(xiàng)檢測(cè)均為陰性，可能提示臨床上ITPN病人的腫瘤標(biāo)志物陽性率較低。

ITPN影像學(xué)表現(xiàn)如下：(1)多表現(xiàn)為實(shí)性、結(jié)節(jié)狀腫瘤伴胰管擴(kuò)張[7]，長(zhǎng)徑1～15 cm，平均3 cm，約50%位于胰頭[8]，33%位于胰腺體尾部，>10%可見胰管彌漫受累；本組中有2例位于胰頭部，1例彌漫分布于整個(gè)主胰管內(nèi)。(2)ITPN更趨向于實(shí)性生長(zhǎng)[9]，增強(qiáng)后強(qiáng)化程度低于周圍正常胰腺實(shí)質(zhì)，表現(xiàn)為輕度不均勻強(qiáng)化[10]，約95%病灶出現(xiàn)在主胰管中，少數(shù)(5%)出現(xiàn)在分支胰管中；本組5例病人影像學(xué)中均有不同程度的主胰管擴(kuò)張。而同是導(dǎo)管內(nèi)腫瘤的IPMN病灶以囊性或囊實(shí)性為主，分支胰管型約占IPMN總數(shù)的86%[11]。與胰腺導(dǎo)管腺癌相比，ITPN體積偏大，但邊界較清晰，很少侵犯周圍血管[9]。本組中僅1例病灶侵犯鄰近脾靜脈，引起胰源性門靜脈高壓及側(cè)支循環(huán)形成。(3)有文獻(xiàn)[12]指出ITPN腫瘤內(nèi)由于間質(zhì)骨及軟骨的化生，容易出現(xiàn)鈣化，本組中有3例病灶邊緣或內(nèi)部可見點(diǎn)狀或弧形鈣化影。

本組5例ITPN病人，術(shù)前均進(jìn)行了CT增強(qiáng)以及超聲內(nèi)鏡檢查，僅3例進(jìn)行了MR檢查，術(shù)前均未考慮到ITPN的診斷及鑒別，且大部分病人以IPMN惡變?yōu)樾g(shù)前臨床第一診斷，由此可見同為導(dǎo)管內(nèi)上皮來源的ITPN與IPMN的術(shù)前診斷及鑒別相當(dāng)困難，一方面由于ITPN發(fā)病率很低，臨床上對(duì)于此病的認(rèn)識(shí)度不夠[13-14]；另一方面則由于未選擇恰當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查，有針對(duì)性的檢查不僅可以為病人減少不必要的檢查費(fèi)用，更重要的是可以在術(shù)前清晰準(zhǔn)確地顯示病灶周圍組織結(jié)構(gòu)有無侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為外科手術(shù)方式的選擇及病人的治療方案提供更加精準(zhǔn)、全面的評(píng)估。

影像學(xué)檢查方法比較：CT薄層動(dòng)態(tài)增強(qiáng)結(jié)合MRI檢查可以準(zhǔn)確地顯示ITPN伴隨的胰管擴(kuò)張，腫瘤位置，大小，密度、血供、與胰管關(guān)系，與周圍血管及組織結(jié)構(gòu)關(guān)系，MRI及功能序列DWI對(duì)于小的肝轉(zhuǎn)移瘤顯示更為敏感，磁共振胰膽管造影(MRCP)在顯示分支型腫瘤和主胰管有無相通具有優(yōu)勢(shì)，兩者結(jié)合為ITPN術(shù)前診斷及可切除性評(píng)估首選[15]。超聲內(nèi)鏡分辨率高，對(duì)于顯示病變與胰管的關(guān)系，生長(zhǎng)在導(dǎo)管內(nèi)的ITPN小的壁結(jié)節(jié)比較敏感，也可行穿刺活檢獲得病理學(xué)診斷，但是超聲內(nèi)鏡為有創(chuàng)檢查，組織標(biāo)本也得足夠多才能獲得相對(duì)確切病理診斷，由此操作相關(guān)的并發(fā)癥會(huì)隨之增多。并且其準(zhǔn)確性受操作者水平影響較大，筆者建議可以根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行選擇運(yùn)用，對(duì)于診斷相對(duì)明確、手術(shù)指征明確病例，無需常規(guī)行超聲內(nèi)鏡檢查。

病理上ITPN具有特殊的形態(tài)學(xué)特征及免疫組織化學(xué)表現(xiàn)：(1)大體上，ITPN在擴(kuò)張的胰管內(nèi)呈結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)，無明顯的黏液生成[8]，腫瘤周圍的胰腺組織通常質(zhì)地較實(shí)，與上述影像學(xué)表現(xiàn)中腫瘤多呈實(shí)性生長(zhǎng)相對(duì)應(yīng)，另外本組病例中均未見明顯黏液成分，與文獻(xiàn)報(bào)道[4，8]相符。(2)鏡下腫瘤主要由緊密排列的小管狀腺體組成，部分形成篩狀結(jié)構(gòu)，偶爾可見乳頭狀結(jié)構(gòu)[16]，瘤細(xì)胞呈柱狀排列，偶爾可見粉刺樣壞死[17]，間質(zhì)可出現(xiàn)骨跟軟骨組織轉(zhuǎn)化，對(duì)應(yīng)影像學(xué)中的瘤體或瘤周鈣化。(3)免疫組織化學(xué)檢測(cè)中，CK7、MUC1陽性表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞多來源于胰膽管上皮[18]，而MUC2、MUC5AC陽性表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞多來源于壺腹部或結(jié)直腸。本組5例病人均表達(dá)CK7(+)，MUC1(+)，MUC6部分陽性表達(dá)，而MUC2、MUC5AC均呈陰性表達(dá)，符合ITPN免疫組織化學(xué)表達(dá)特征。

本組5例ITPN中僅1例術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但是經(jīng)過多周期化療，病人目前存活，其余4例隨訪至今均為無瘤生存，提示ITPN病人在惡性程度及預(yù)后方面均好于IPMN病人，術(shù)后病人的生存率比較高，文獻(xiàn)報(bào)道[19-20]也指出ITPN屬于相對(duì)惰性的腫瘤，5年生存率較高。

ITPN是一種罕見的胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤，僅通過單一檢查很難與同是胰腺導(dǎo)管來源的IPMN鑒別，需聯(lián)合影像學(xué)、病理鏡下及免疫組織化學(xué)進(jìn)行診斷及鑒別診斷：(1)ITPN影像上多表現(xiàn)為實(shí)性、結(jié)節(jié)狀腫瘤，而IPMN多表現(xiàn)為囊性或偏囊性為主的囊實(shí)性腫塊；ITPN多發(fā)生于主胰管，而IPMN好發(fā)于分支胰管。(2)ITPN大體和鏡下無黏液分泌，以管狀結(jié)構(gòu)為主，而IPMN常見黏液分泌，以乳頭狀生長(zhǎng)方式為主。(3)ITPN中免疫組織化學(xué)指標(biāo)MUC2 和MUC5AC通常呈陰性表達(dá)，而在IPMN中則常為陽性表達(dá)。

綜上所述，采用恰當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查，分析ITPN特征性影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)特點(diǎn)，不僅有助于提高對(duì)其診斷的準(zhǔn)確性，還能為臨床治療決策提供更加精準(zhǔn)、全面的評(píng)估。

(本文圖1、圖3見封二)