膽道感染抗菌藥物臨床抉擇的焦點(diǎn)問題

汪斌，陳曉燕，陳辰，趙凱亮，齊浩龍，張愛民，丁佑銘，王衛(wèi)星

武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430060

膽道感染是肝膽外科臨床常見的腹腔內(nèi)感染性疾病，按照發(fā)病部位可分為膽囊炎和不同部位膽管炎，根據(jù)發(fā)病急緩及病程經(jīng)過亦可分為急性、亞急性以及慢性炎癥等類型。膽道感染主要因膽道梗阻、膽汁淤滯及細(xì)菌感染造成，其中膽道結(jié)石是導(dǎo)致梗阻的最主要原因[1]。臨床上，膽道感染如不能有效控制，常進(jìn)展迅速，可繼發(fā)膿毒血癥，并逐步發(fā)展至多器官功能衰竭、感染性休克而危及生命。目前，除手術(shù)治療及膽汁引流外，及時(shí)、合理、有效的抗菌治療是治療急性膽道感染十分重要的一環(huán)，不僅可以限制局部及全身炎癥反應(yīng)、防止手術(shù)切口感染及肝內(nèi)膿腫形成，還可協(xié)助控制病人病情以合理選擇手術(shù)時(shí)機(jī)[2]。本文就急性膽道感染抗菌藥物臨床應(yīng)用的焦點(diǎn)問題予以闡述。

一、急性膽道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度評(píng)估

急性膽道感染的病程發(fā)展迅速，尤其是急性膽管炎，可因全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和(或)膿毒血癥造成多器官功能障礙綜合征(MODS)危及生命。因此，及時(shí)、準(zhǔn)確地對(duì)急性膽道感染作出診斷和病情評(píng)估，對(duì)于指導(dǎo)早期治療(如：藥物的選擇、給藥時(shí)機(jī)、給藥形式)、降低膽道感染并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率、改善病人預(yù)后具有重要意義。目前多以《東京指南(2018/2013)》(TG18/TG13)推薦的急性膽囊炎/膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)作為參考。

TG18/TG13急性膽囊炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：A.局部炎癥體征：(1)墨菲征；(2)右上腹包塊/疼痛/壓痛。B.炎癥的全身表現(xiàn)：(1)發(fā)熱；(2)C反應(yīng)蛋白(CRP)升高；(3)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。C.影像學(xué)表現(xiàn)(急性膽囊炎的影像表現(xiàn)特征)。診斷：(1)可疑診斷：A中任意1條+B中任意1條；(2)確定診斷：A中任意1條+B中任意1條+C。注意：應(yīng)排除急性肝炎，其他急腹癥、一級(jí)慢性膽囊炎。

急性膽囊炎嚴(yán)重程度可分為三級(jí)(輕、中、重度)[3]，一級(jí)(輕度)指膽囊僅有輕度炎癥改變，無重要臟器功能障礙，膽囊切除手術(shù)安全；二級(jí)(中度)指有明顯的膽囊局部炎癥表現(xiàn)(如壞疽性膽囊炎、膽囊周圍膿腫、肝膿腫或膽汁性腹膜炎)，右上腹壓痛并可觸及包塊，疼痛持續(xù)超過72 h，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高>18×109/L，以上任意1項(xiàng)表現(xiàn)均可評(píng)定為中度膽囊炎；三級(jí)(重度)指除急性膽囊炎表現(xiàn)外，伴隨以下任意1個(gè)器官功能障礙，如血壓降低需給予多巴胺或去甲腎上腺素治療維持，意識(shí)淡漠，氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)<300 mmHg，少尿，血肌酐>176 μmol/L(2.0 mg/dL)，凝血功能障礙，凝血酶原時(shí)間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)>1.5 s，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。

急性膽管炎的診斷[4-6]則依據(jù)病人具有全身炎癥表現(xiàn)(如畏寒、發(fā)熱)，或?qū)嶒?yàn)室檢查的炎癥表現(xiàn)證據(jù)(如白細(xì)胞升高、C反應(yīng)蛋白升高、黃疸或肝功能損傷)，或影像學(xué)上證實(shí)有膽管擴(kuò)張，或有結(jié)石、支架、狹窄等，如具備上述表現(xiàn)之一，則臨床應(yīng)高度懷疑急性膽管炎可能。其他有助于診斷急性膽管炎的因素，包括右上腹或上腹部疼痛，膽道疾病史(如膽囊結(jié)石，膽道手術(shù)史，膽道支架植入史)。急性肝炎病人，有明顯的頻繁發(fā)作的全身炎癥反應(yīng)。當(dāng)鑒別診斷困難時(shí)，病毒學(xué)和血清學(xué)檢測是必需的。對(duì)急性膽管炎的嚴(yán)重程度評(píng)估也與急性膽囊炎類似，評(píng)為三級(jí)(輕、中、重度)。如診斷急性膽管炎，伴隨高熱(≥39℃)，年齡≥75歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常(>12×109/L，或<4×109/L)，高膽紅素血癥[總膽紅素≥85 μmol/L(5 mg/dL)]，低蛋白血癥(<正常水平×0.7)，上述任意兩種表現(xiàn)均可評(píng)為二級(jí)(中度)急性膽管炎。三級(jí)(重度)則指急性膽管炎伴隨心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸功能等任意一個(gè)系統(tǒng)器官功能障礙。對(duì)不同嚴(yán)重程度的急性膽管炎，不只是“三級(jí)(重度)”和“二級(jí)(中度)”，對(duì)“一級(jí)(輕度)”急性膽管炎也一樣，早期診斷、早期膽道引流和(或)針對(duì)病因?qū)W的處理，以及抗菌藥物的應(yīng)用都是基礎(chǔ)治療措施。

因此，對(duì)那些給予初始的醫(yī)學(xué)治療(包括一般支持治療和抗菌藥物治療)后無反應(yīng)的急性膽管炎病人推薦早期進(jìn)行膽道引流，或針對(duì)病因?qū)W的處理。

二、膽道感染細(xì)菌譜及藥物敏感性監(jiān)測

對(duì)于疑似急性膽道感染病人常推薦立即采取抗菌治療，優(yōu)先于經(jīng)皮、內(nèi)鏡及手術(shù)等治療措施。因此，了解膽道感染相關(guān)病原微生物譜及藥物敏感性情況對(duì)于指導(dǎo)膽道感染早期經(jīng)驗(yàn)性用藥至關(guān)重要。膽道感染的細(xì)菌多直接或間接來自于腸道，目前，在我國引起膽道系統(tǒng)感染的致病菌中仍以革蘭陰性細(xì)菌為主(約占2/3)，前5位依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動(dòng)桿菌和陰溝腸桿菌；革蘭陽性菌約占1/3，前3位依次為糞腸球菌、屎腸球菌、表皮葡萄球菌；真菌僅占少數(shù)。值得注意的是，近年來我國膽道感染病原菌譜較過去有所變化，革蘭陽性菌、真菌所占比例顯著增加，且膽道病原菌比例也有所提升，其中超過半數(shù)是大腸埃希菌合并屎腸球菌感染。此外，厭氧菌在膽道感染中可能存在著較高比例，但受限于培養(yǎng)技術(shù)及設(shè)備，目前膽汁厭氧菌培養(yǎng)陽性率仍較低。

衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果(2011年度)顯示，膽汁標(biāo)本中分離的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對(duì)多種抗菌藥物產(chǎn)生一定的耐藥性，對(duì)青霉素類、喹諾酮類抗菌藥物耐藥性較高，占55.6%～59.4%；對(duì)三、四代頭孢菌素耐藥率為28.9%～67.7%；大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢噻肟的敏感率持續(xù)在較低水平，分別為30.1%和37.9%，但對(duì)頭孢他啶和頭孢吡肟的敏感率保持在60%左右；大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類藥物仍比較敏感，耐藥率小于2%。銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率總體處于較高水平，敏感率大于70% 的僅有哌拉西林他唑巴坦(72.4%)、美羅培南(74.6%)、阿米卡星(85.6%)和多黏菌素(99.6%)。鮑氏不動(dòng)桿菌較銅綠假單胞菌表現(xiàn)為更高的耐藥性，對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為79.4%和61.9%。屎腸球菌對(duì)抗菌藥物耐藥率高于糞腸球菌，革蘭陽性細(xì)菌對(duì)萬古霉素和替考拉寧耐藥率較低[1-2，7-10]。

三、膽道感染病原學(xué)診斷

及時(shí)明確致病菌是有效管控急性膽道感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尤其針對(duì)具有高度耐藥風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)院獲得性感染病人。依據(jù)病原微生物學(xué)分析及藥敏結(jié)果，個(gè)體化地制訂抗菌治療方案、確保藥物抗菌譜涵蓋病原菌，能避免抗菌藥物的誤用、濫用，且能有效地控制膽道感染并改善預(yù)后。TG13[2]及世界急診外科學(xué)會(huì)(WSES)2016年指南[11]推薦，對(duì)于疑似膽道感染病人在手術(shù)或內(nèi)鏡膽汁引流操作前常規(guī)進(jìn)行膽汁培養(yǎng)。除一級(jí)急性膽囊炎外，推薦送檢所有急性膽囊炎病人的膽囊膽汁標(biāo)本。急性膽管炎病人膽汁培養(yǎng)陽性率為59%～93%，而急性膽囊炎病人膽汁培養(yǎng)陽性率為29%～54%。

目前對(duì)于膽道感染是否常規(guī)進(jìn)行血培養(yǎng)仍有爭議。雖有研究發(fā)現(xiàn)血培養(yǎng)與膽汁培養(yǎng)陽性結(jié)果一致性較好，但血培養(yǎng)整體陽性率較低[12-14]，其中急性膽管炎病人血培養(yǎng)陽性率為21%～71%，急性膽囊炎病人血培養(yǎng)陽性率僅為7.7%～15.8%[2]，且鮮有臨床研究表明急性膽道感染病人能從血培養(yǎng)中獲益。TG13指南[2]并不推薦對(duì)一級(jí)社區(qū)獲得性急性膽道感染病人常規(guī)進(jìn)行血培養(yǎng)，僅推薦對(duì)嚴(yán)重膽道感染病人進(jìn)行血培養(yǎng)，以期對(duì)調(diào)整治療方案發(fā)揮一定的指導(dǎo)作用。美國外科感染學(xué)會(huì)與感染性疾病學(xué)會(huì)(SIS-NA/IDSA)2010年指南[15]不推薦社區(qū)獲得性腹腔感染病人常規(guī)進(jìn)行血培養(yǎng)，因?yàn)樵摻Y(jié)果并不會(huì)對(duì)治療方案或臨床結(jié)局產(chǎn)生影響。土耳其傳染病和臨床微生物學(xué)專業(yè)學(xué)會(huì)(EKMUD)2016年指南[16]同樣提出血培養(yǎng)結(jié)果對(duì)社區(qū)獲得性腹腔感染病人無法提供更有意義的信息，故不推薦常規(guī)進(jìn)行血培養(yǎng)，僅推薦用于具有中毒癥狀或免疫抑制的病人，以了解是否存在菌血癥，從而決定抗菌治療的時(shí)長。

另外，對(duì)于是否常規(guī)進(jìn)行厭氧菌培養(yǎng)，SIS-NA/IDSA 2010年指南[15]提出，如果社區(qū)獲得性腹腔感染病人接受了經(jīng)驗(yàn)性抗厭氧菌治療，則不推薦進(jìn)行厭氧菌培養(yǎng)。

對(duì)于病原學(xué)及藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該如何解讀，也應(yīng)引起臨床重視。TG13指南推薦在明確致病菌后，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適抗菌藥物進(jìn)行目標(biāo)治療。SIS-NA/IDSA 2017年指南[17]推薦應(yīng)對(duì)特定病人依據(jù)病原體培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌治療方案；對(duì)于接受感染灶清除及經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療后臨床療效滿意的低風(fēng)險(xiǎn)病人，不推薦依據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌治療方案；對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)病人，若藥敏結(jié)果提示致病菌對(duì)初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物表現(xiàn)出耐藥性，則推薦考慮調(diào)整抗菌治療方案；此外，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)病人，指南還推薦依據(jù)培養(yǎng)結(jié)果常規(guī)地降級(jí)或精簡抗菌治療，采取窄譜抗菌藥物，或針對(duì)所分離的致病菌進(jìn)行目標(biāo)治療。

四、膽道感染抗菌藥物的選擇

合理選擇經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物需考慮諸多因素，包括膽道感染的嚴(yán)重程度、當(dāng)?shù)丶?xì)菌譜及其耐藥情況、所選抗菌藥物抗菌譜、抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性、病人肝腎功能情況、病人近期使用抗菌藥物及藥物不良反應(yīng)史等。其中病人近半年內(nèi)抗菌藥物使用史尤為重要，因?yàn)檫@大大增加了出現(xiàn)耐藥株的風(fēng)險(xiǎn)。TG13指南[2]依據(jù)急性膽囊炎/急性膽管炎嚴(yán)重程度及感染來源(社區(qū)獲得性膽道感染或醫(yī)院獲得性膽道感染)形成了膽道感染抗菌藥物推薦意見(表1)。SIS-NA/IDSA 2010年指南[15]也依據(jù)膽道感染嚴(yán)重程度及感染來源提出了成人膽道感染經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物推薦意見(表2)。

表1 急性膽道感染抗菌藥物推薦(TG13)

表2 成人膽道感染經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物推薦(SIS-NA/IDSA2010)

五、膽道感染抗菌藥物的給藥時(shí)機(jī)、用藥時(shí)長及給藥方式

抗菌治療是治療膽道感染的重要組成部分。及時(shí)、合理的抗菌治療不僅能限制全身炎癥反應(yīng)及局部炎癥，還可降低術(shù)后感染及肝內(nèi)膿腫形成的概率。但是，任何抗菌治療都不能替代解除膽道梗阻的治療措施，因此膽道感染抗菌治療恰當(dāng)?shù)慕o藥時(shí)機(jī)、給藥方式及用藥時(shí)長顯得尤為關(guān)鍵。TG07指南提出[18]對(duì)于重度急性膽管炎病人，在立即解除梗阻、引流膽汁的同時(shí)采用合適的抗菌治療。SIS-NA/IDSA2010年指南[15]推薦對(duì)于診斷或疑似腹腔內(nèi)感染病人應(yīng)采取抗菌治療，尤其對(duì)于感染性休克的病人應(yīng)立即采取抗菌治療。TG13指南推薦一旦病人疑似診斷膽道感染應(yīng)立即考慮抗菌治療，優(yōu)先于經(jīng)皮、內(nèi)鏡及手術(shù)等治療措施；對(duì)于感染性休克的病人，應(yīng)盡可能在1 h內(nèi)明確診斷并采取抗菌治療；對(duì)于其他病人，應(yīng)盡可能在4 h內(nèi)明確診斷并采取抗菌治療。SIS-NA/IDSA2017年指南[17]同樣推薦對(duì)于表現(xiàn)出敗血癥或感染性休克的腹腔內(nèi)感染病人，應(yīng)盡可能在1 h內(nèi)明確診斷并立即采取抗菌治療；對(duì)于其他腹腔內(nèi)感染病人，應(yīng)在抗菌治療同時(shí)考慮下一步清除感染灶的措施。

對(duì)于膽道感染抗菌治療的用藥時(shí)長，目前缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究。但普遍認(rèn)同感染灶(如膽道梗阻)是否得到有效控制是決定抗菌治療時(shí)長的關(guān)鍵因素。SIS-NA/IDSA 2010年指南[15]推薦對(duì)于感染灶得到有效處理的復(fù)雜腹腔感染病人，其抗菌治療時(shí)長為4～7 d。此外，一項(xiàng)回顧性研究及一項(xiàng)前瞻性研究表明急性膽管炎病人在充分膽汁引流、體溫恢復(fù)正常后，短程(3 d)抗菌治療是有效的[19-20]。TG13指南[2]依據(jù)膽道感染嚴(yán)重程度、感染來源(社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性)、特殊情況等分別提出了推薦意見(表3)。此外，對(duì)于社區(qū)獲得性急性膽囊炎抗菌治療中止時(shí)機(jī)，TG13指南[2]特別強(qiáng)調(diào)，輕度急性膽囊炎病人，若膽囊切除術(shù)后感染灶被有效控制，則應(yīng)在術(shù)后24 h內(nèi)停止抗菌治療；中、重度急性膽囊炎病人，在膽囊切除術(shù)后應(yīng)繼續(xù)給予抗菌治療；對(duì)于出現(xiàn)膽囊周圍膿腫或膽囊穿孔的病人，抗菌治療應(yīng)持續(xù)至術(shù)后病人體溫、白細(xì)胞恢復(fù)正常，且無腹部異常體征時(shí)停止。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也表明急性膽囊炎病人膽囊切除術(shù)后24 h繼續(xù)使用抗菌治療并無益處[21]。

表3 膽道感染抗菌藥物推薦使用時(shí)長(TG13)

膽道感染抗菌藥物的給藥方式，目前主要有口服和靜脈滴注兩種，但大多數(shù)情況下以靜脈滴注為主。SIS-NA/IDSA 2017年指南[17]推薦，腹腔內(nèi)感染病人在恢復(fù)腸道功能后，合理選用生物利用度高的口服抗菌藥物替代靜脈滴注藥物；但口服抗菌治療僅適用于短程療法，不能超過目前所推薦的抗菌治療時(shí)長。TG07指南[22]推薦對(duì)于腹痛癥狀較輕、炎癥反應(yīng)不明顯的輕度急性膽囊炎病人可采取口服抗生素治療，甚至可不使用抗菌治療，僅予觀察處理。TG13指南[2]提出對(duì)于能耐受口服給藥的急性膽管炎和急性膽囊炎病人，可予以口服抗菌藥物治療。Park等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，對(duì)于伴有菌血癥的急性膽管炎病人，在有效膽道引流后盡早(術(shù)后第7天)由靜脈滴注轉(zhuǎn)換為口服抗菌藥物治療，其療效不劣于傳統(tǒng)10 d靜脈滴注抗菌治療。依據(jù)所分離出致病菌的敏感性，TG13推薦了幾種針對(duì)膽道感染具有代表性的口服抗菌藥物(表4)。

表4 膽道感染口服抗菌藥物推薦(TG13)

六、抗菌藥物的膽汁排泄

膽道分泌是人體消除或代謝藥物的一條重要途徑。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，藥物的膽道排泄是膽道感染抗菌藥物選擇需要考慮的一個(gè)要素，抗菌藥物在膽道的富集能有效治療膽道感染[24]。然而，有研究卻表明由于膽道梗阻的存在、膽道內(nèi)壓力的上升，抗菌藥物的膽道分泌也隨之受限或停止[25-27]。因此，盡管考慮抗菌藥物的膽汁分泌能力具有一定的合理性，但暫不推薦將其作為膽道感染抗菌藥物選擇的主要因素進(jìn)行考慮。期待日后更多關(guān)于膽道感染抗菌藥物膽汁分泌的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究予以論證。常見抗菌藥物膽道分泌能力見表5。

表5 抗菌藥物膽道分泌能力

綜上所述，對(duì)不同程度的膽道感染，抗菌藥物的合理使用發(fā)揮著重要作用，膽道感染抗菌藥物的臨床選擇需要從膽道感染的嚴(yán)重程度、膽道感染細(xì)菌譜及藥敏監(jiān)測情況、病原菌的診斷、經(jīng)驗(yàn)及敏感抗菌藥物的合理選擇、抗菌藥物的使用方法等方面綜合考量，及時(shí)地手術(shù)及膽道引流，恰當(dāng)?shù)目咕幬锸褂?，才是控制膽道感染的良策?/p>