劉靈麗，廖德華，楊農(nóng)（. 南華大學(xué)，湖南 衡陽 4200；2. 湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院肺胃腸內(nèi)科，長沙 4003；3. 湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 4003）

肺癌是全球范圍內(nèi)死亡率最高的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤[1]，其中85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），且有三分之一的患者在初診時已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移而被診斷為晚期[2]。近年來，一系列致癌驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)，其相應(yīng)的靶向治療使NSCLC治療發(fā)生革命性的變化。特別是EGFR-TKIs的出現(xiàn)，改變了晚期EGFR突變NSCLC的治療模式，顯著改善了患者總體生存期（OS）和無疾病進展生存期（PFS），改善了患者生活質(zhì)量，并促進了肺癌向慢性疾病的轉(zhuǎn)化[3]。

而隨著二代測序技術(shù)的不斷發(fā)展與成熟，人們發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)EGFR突變都有伴隨突變，并且提示與預(yù)后較差相關(guān)[4]。因此，單一驅(qū)動基因的常規(guī)模型已不足以解釋NSCLC的復(fù)雜性，EGFR-TKIs單藥治療也不能成為EGFR突變?nèi)巳汗潭ㄖ委熌Ｊ?。本文通過對近年來EGFR共突變對NSCLC治療及預(yù)后的影響進行綜述，希望對此類患者臨床EGFR-TKI的研究和治療提供一定指導(dǎo)。

在本文中，我們討論了EGFR共突變對NSCLC治療和預(yù)后的影響，并評估了共突變?yōu)閭€性化抗腫瘤治療帶來的挑戰(zhàn)和機遇。

1 共突變類型

EGFR共突變主要分為抑癌基因突變（TP53、RB1、PTEN等），多重驅(qū)動基因突變（ALK、MET、ROS1等）兩種類型，其中抑癌基因突變?yōu)樽畛Ｒ婎愋?。在最新的一項關(guān)于晚期EGFR突變肺腺癌患者接受一代EGFR-TKI治療的研究中，共收錄180名肺腺癌患者，其中僅EGFR突變的患者59名（32.8%），EGFR伴隨抑癌基因突變的患者97名（53.9%），EGFR伴隨多重驅(qū)動基因突變的患者24名（13.3%）。接受吉非替尼治療后結(jié)果顯示，這些患者的中位PFS分別為13.2個月vs9.3個月vs4.0個月（P＜0.05），OS分別為32.0個月vs21.7個月vs15.5個月（P＜0.001），揭示存在EGFR共突變與預(yù)后差相關(guān)，其中多重驅(qū)動基因突變預(yù)后最差[5]。

2 常見共突變基因

2.1 TP53

TP53基因是編碼腫瘤蛋白p53的抑癌基因，超過50%的癌癥患者攜帶了TP53的功能喪失突變[6]。TP53可通過調(diào)節(jié)細胞周期，DNA修復(fù)，細胞程序性凋亡等通路參與多種腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移和放化療的耐藥[7]。TP53屬于最常見的EGFR共突變基因，54.6%～64.6%的EGFR陽性的NSCLC患者中存在TP53突變[8]，而TP53基因突變最主要是錯義突變[9]。

EGFR/TP53共突變與NSCLC預(yù)后不良相關(guān)。有臨床前研究表明，TP53基因的表達情況與肺癌細胞對EGFR-TKI的敏感性存在相關(guān)性[10]。在肺癌細胞系中給予吉非替尼治療后，野生型的P53基因從細胞質(zhì)向細胞核轉(zhuǎn)移，通過上調(diào)質(zhì)膜上的FAS和casepase的表達從而誘導(dǎo)肺癌細胞的凋亡，增加肺癌細胞對吉非替尼的敏感性。相反，在TP53突變的肺癌細胞系中，吉非替尼誘導(dǎo)凋亡的能力受到了抑制。臨床上，Labbé等[11]發(fā)現(xiàn)，在接受了EGFRTKIs治療的晚期EGFR突變肺癌患者中，TP53突變與野生型的客觀緩解率（ORR）無顯著性差異。與TP53基因野生型（n＝36）比較，在TP53基因錯義突變（n＝17）中PFS顯著縮短（PFS：8.9個月vs12.8個月，HR＝1.91，95%CI：1.01～3.60，P＝0.04）（見表1）。

一項針對于TP53突變類型的研究表明，不同的TP53突變類型對EGFR-TKIs 治療的敏感性存在差異。其中與TP53外顯子8野生型患者相比，TP53外顯子8突變患者的反應(yīng)最差，TP53外顯子8突變的疾病控制率（DCR）顯著降低（87.3%vs41.7%；P＜0.001），PFS和OS明顯縮短，且TP53外顯子8突變患者的疾病進展的相對危險度（RR）幾乎是野生型的10倍（P＜0.05）。該研究還根據(jù)EGFR突變類型進行亞組分析TP53與TKIs反應(yīng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在EGFR19外顯子缺失的患者（n＝74）中，其中66例患者攜帶TP53突變。EGFR19外顯子缺失且TP53野生型的患者 DCR 為 98%，而同時攜帶了TP53突變的患者DCR為70%，中位PFS為16.8個月vs4.2個月（P＜0.001），中位OS為未達到vs7.6個月（P＝0.006），TP53外顯子8突變的患者的疾病進展或死亡風(fēng)險幾乎是TP53野生型的患者的7倍[HR6.99（2.34～20.87），P＝0.006]。但是其他類型EGFR突變患者中，是否伴隨TP53突變與預(yù)后沒有相關(guān)性。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，TP53外顯子8突變中最常見的為非破壞性的，約占總數(shù)的92%。然而非破壞性TP53突變也與預(yù)后不良相關(guān)，在EGFR19外顯子缺失的患者中，與伴隨TP53破壞性突變的患者相比，同時伴隨TP53非破壞性突變患者的ORR和DCR明顯降低，分別為70.7%vs37.5%（P＝0.079），93.1%vs75%（P＝0.151），后者的疾病進展風(fēng)險幾乎是野生型患者的4倍[12]（見表1）。以上研究證明EGFR/TP53共突變與NSCLC預(yù)后不良相關(guān)，且TP53外顯子 8 突變患者對EGFR-TKI的反應(yīng)最差。

2.2 PTEN

第10號染色體上缺失的磷酸鹽和張力同源物基因（PTEN），屬于腫瘤抑制基因，是PI3K/AKT途徑的主要負調(diào)節(jié)因子，編碼參與PTEN蛋白的合成[13]。蛋白質(zhì)水平下調(diào)，雜合性缺失和表觀遺傳沉默等導(dǎo)致PTEN蛋白失活，從而激活PI3K/AKT途徑并促進腫瘤細胞的增殖[14]。

PTEN缺失在NSCLC病例中占40%以上，但與EGFR基因共突變較少見[15]。在Zhong等[16]的研究中，僅在1名原發(fā)耐藥患者中檢測到PTEN缺失，約占總數(shù)的9.1%。目前已有研究表明PTEN缺失與預(yù)后不良相關(guān)，同時PTEN與EGFR-TKI敏感性也有相關(guān)性[17]。Endoh等[18]在78名肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)使用吉非替尼治療的患者中檢測PTEN的表達水平，發(fā)現(xiàn)高PTEN表達水平與OS延長有關(guān)。Wang等[19]對169例接受EGFR-TKIs治療的EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者進行研究，發(fā)現(xiàn)EGFR突變合并PTEN缺失的患者PFS和OS短于僅EGFR突變的患者[PFS：HR，3.64；95%CI（1.47～9.00）；OS：HR，2.86；95%CI（1.04～7.89）]，同時PTEN缺失（HR，4.29；95%CI：1.72～10.70）和PTEN低蛋白表達（HR，1.96；95%CI：1.22～3.13）是EGFR-TKIs治療預(yù)后不良的獨立影響因子（見表1）。

既往研究表明EGFR突變合并PTEN缺失的患者對EGFR-TKI治療不敏感，提示預(yù)后不良，但對于PTEN缺失影響EGFR-TKIs療效的機制，仍需要進一步探討。

2.3 間變性淋巴瘤激酶（ALK）

ALK重排不超過NSCLC總數(shù)的3%～5%，但它是繼EGFR之后第二個使NSCLC治療策略發(fā)生重大改革的靶向基因[20]。ALK與包括EML4、HIP1和TPR在內(nèi)的基因融合，通過異常激活下游信 號，如Ras/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路，促進癌癥的發(fā)生發(fā)展[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，在西方患者中ALK重排的發(fā)生與EGFR突變相互排斥[22]。近年來，隨著檢測方法變得更加敏感，共突變檢出的頻率越來越高，有研究發(fā)現(xiàn)存在EGFR突變伴隨ALK重排的NSCLC患者，其發(fā)生率為0.45%～1.6%，占EGFR突變的3.9%～13.6%，占ALK重排患者的15.4%～18.8%[23-25]。

一項針對中國患者的研究發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK/EGFR共突變患者發(fā)生率（3.06%，11/359）顯著低于非EML4-ALK/EGFR共突變患者（16.67%，10/60，P＜0.01），在使用EGFR-TKI治療后EML4-ALK/EGFR共突變患者（n＝7）的PFS顯著短于非EML4-ALK/EGFR共突變患者（n＝8）（6.0個月vs15.0個月，P＝0.046），該研究說明EML4-ALK/EGFR共突變和非EML4-ALK/EGFR共突變顯示出不同的臨床特征且對EGFR-TKI的敏感性存在差異，EML4-ALK/EGFR共突變的患者預(yù)后相對較差[26]（見表1）。

在Lou等[27]的研究中，入組了118名晚期NSCLC患者進行靶向治療，10例EGFR/ALK共突變的患者中有9例對一線EGFR-TKI有良好的反應(yīng)，EGFR-TKI對EGFR/ALK共改變和僅EGFR突變患者的ORR分別為80%（8/10）和65.5%（55/84）（P＝0.57），PFS分別為11.2個月和13.2個月（HR＝0.95，95%CI：0.49～1.84，P＝0.87）。而克唑替尼對EGFR/ALK共改變患者和對僅ALK重排患者的ORR分別為40%（2/5）和73.9%（1/23）（P＝0.29），中位PFS分別為1.9個月和6.9個月（HR＝0.40；95%CI：0.15～1.10，P＝0.08）。針對EGFR突變、ALK重排和EGFR/ALK共改變3種不同的突變類型進行生存分析，發(fā)現(xiàn)其中位生存期分別為21.3個月、23.7個月和18.5個月（P＝0.06），其中ALK重排和EGFR/ALK共突變的中位總生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.03）[27]（見表1）。以上研究證明EGFR/ALK共突變與NSCLC預(yù)后不良相關(guān)，且EML4-ALK/EGFR共突變的患者預(yù)后相對較差。

2.4 肝細胞生長因子受體（MET）

MET基因?qū)儆诠餐蛔冎械亩嘀仳?qū)動基因突變類型，其發(fā)生率較低。在Zhong等[16]的研究中，通過對11例原發(fā)性耐藥患者和11例對EGFR-TKIs敏感的患者進行對比分析，結(jié)果在2名原發(fā)耐藥患者中檢測到MET擴增，約占總數(shù)的18.2%[16]。

MET受體是跨膜酪氨酸激酶，它可以通過與配體肝細胞生長因子結(jié)合來激活下游的RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT/mTOR等信號傳導(dǎo)途徑，從而介導(dǎo)腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲[28-29]。

目前MET基因擴增已被認為是EGFR-TKIs耐藥的常見機制，且伴隨MET基因擴增提示與預(yù)后差相關(guān)[30]。在體外實驗中，通過對吉非替尼耐藥的HCC827細胞（EGFR外顯子19突變擴增）進行檢測后發(fā)現(xiàn)MET基因擴增通過erbB3以與EGFR相同的方式激活PI3K信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致了腫瘤細胞對EGFR-TKIs產(chǎn)生抵抗。同時該研究在22%（18/4）對吉非替尼或厄洛替尼獲得性耐藥的NSCLC標(biāo)本中檢測到了MET基因擴增[31]。

Lai等[32]對200例EGFR突變陽性的患者進行MET熒光原位雜交，將每個細胞核≥5個拷貝視為MET表達高，結(jié)果顯示MET表達高和MET表達低患者的ORR分別為74.4%和53.9%（P＝0.033），而治療失敗的中位時間在這兩組中相似（12.2個月vs13.1個月）[32]（見表1）。以上研究表明EGFR合并MET擴增導(dǎo)致EGFR突變陽性的患者對EGFR-TKIs發(fā)生原發(fā)性耐藥。

表1 常見EGFR共突變基因療效比較Tab 1 Efficacy of common EGFR co-mutation genes

3 治療策略

3.1 EGFR-TKI聯(lián)合化療

EGFR-TKIs仍為EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但目前不少研究證明EGFR-TKIs聯(lián)合化療相比EGFR-TKIs單藥能給患者帶來更長的生存期。

NEJ005研究顯示吉非替尼聯(lián)合化療同期方案和序貫方案的PFS分別為17.5個月和15.3個月（P＝0.13），OS分別為41.9個月和30.7個月（P＝0.036）[33]。此項研究證實，EGFR-TKIs聯(lián)合化療同步較序貫治療能獲得更大的臨床效益。

在NEJ009研究中，在晚期EGFR突變NSCLC患者中比較了吉非替尼單藥與吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和卡鉑的療效，聯(lián)合治療組的ORR和PFS均優(yōu)于吉非替尼組[ORR，84%vs67%（P＜0.001）；PFS，20.9個月vs11.9個月（P＝0.001）]，同時聯(lián)合組的OS也顯著長于吉非替尼組（50.9個月vs38.8個月；HR0.722；P＝0.021）。但是聯(lián)合治療組≥3級治療相關(guān)不良事件（如血液學(xué)毒性）的發(fā)生率高于吉非替尼組（65.3%vs31.0%）[34]。Cheng等[35]發(fā)現(xiàn)，在晚期EGFR突變NSCLC患者中，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組的PFS顯著長于吉非替尼組（15.8個月vs10.9個月；P＝0.029）。對EGFR外顯子19缺失和EGFR外顯子21 L858R點突變進行亞組分析，結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療未能明顯改善21 L858R亞組患者的PFS[HR＝0.58，95%CI（0.33～1.01）]。

目前并沒有針對于EGFR共突變患者使用EGFR-TKIs聯(lián)合化療的臨床研究，但針對EGFR敏感突變的NSCLC患者來說，相較于EGFR-TKIs單藥治療而言，EGFR-TKIs聯(lián)合化療效果臨床獲益有所提高，可以成為克服EGFR共突變的一種備選治療方案。但聯(lián)合治療組的患者不良反應(yīng)的發(fā)生率也比單藥組明顯升高，在臨床應(yīng)用中應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療

臨床前研究證明，激活EGFR途徑可增加腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的產(chǎn)生，其以旁分泌方式作用于內(nèi)皮細胞以促進血管生成。因此，使用EGFR抑制劑的同時伴隨著VEGF表達的下調(diào)，且腫瘤細胞對EGFR抑制劑的耐藥性與VEGF水平的上調(diào)相關(guān)[36]。這為EGFR-TKIs與抗血管生成藥物的聯(lián)合使用提供了理論依據(jù)。

近年來關(guān)于EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成藥物治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的研究越來越多，均得到不錯的預(yù)期療效。一項多中心、隨機試驗JO25567入組154例攜帶EGFR突變的患者，分為厄洛替尼組和厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組和厄洛替尼組的中位PFS分別為16.4個月和9.8個月（HR＝0.52，P＝0.0005），中位OS分別為47.0個月和47.4個月（HR＝0.81，P＝0.3267），5年OS率分別為41%和35%，表明抗血管生成藥物聯(lián)合EGFR-TKIs治療EGFR突變的晚期NSCLC的療效優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療[37]。在另一項Ⅲ期隨機試驗NEJ026中，擴大了入組的患者數(shù)，將224名攜帶EGFR突變的患者同樣分為厄洛替尼組和厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組，該研究得到同樣的結(jié)論，聯(lián)合治療組的中位PFS為16.9個月，厄洛替尼單藥組為13.3個月（P＝0.016）[38]。

中國研究者發(fā)起了一項針對EGFR突變陽性的晚期NSCLC人群的多中心、隨機對照、開放性Ⅲ期臨床研究CTONG1509，一組為EGFR-TKI單藥治療模式，另一組為EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗。貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組和厄洛替尼單藥組的中位PFS分別為18.0個月和11.3個月[HR＝0.55，95%CI（0.41～0.75）；P＜0.001]。此外，針對19外顯子缺失和21 L858R這兩種最經(jīng)典的EGFR突變亞型進行亞組分析，結(jié)果顯示21 L858R突變患者接受聯(lián)合治療的獲益更加顯著，其中位PFS達19.5個月，比TKI單藥的9.7個月延長了近10個月。而聯(lián)合治療模式主要的不良事件為蛋白尿和高血壓，與EGFR-TKI單藥治療相比，3級及以上不良事件發(fā)生率分別是18.5%vs3.3%、8.3%vs0，雖然聯(lián)合治療的不良事件發(fā)生率有所上升，但仍在可控可管理的范圍內(nèi)[39]。

ALTER-L004是一項針對EGFR突變陽性伴有共突變的晚期NSCLC患者的臨床研究。數(shù)據(jù)截止至2020年4月30日，共入組34名患者，其中包括伴隨TP53（14/34）、ALK（1/34）、RB1（1/34）等基因與EGFR共突變，其使用安羅替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委煹腛RR為70.6%，DCR為97.1%。而在數(shù)量最多的伴隨TP53共突變的亞組中，1名（7.1%）患者得到完全緩解（CR），10名（71.4%）患者得到部分緩解（PR），3名（21.2%）患者病情穩(wěn)定（SD），其ORR為78.5%，DCR為100%[40]。

以上研究結(jié)果表明EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成藥物治療EGFR突變的晚期NSCLC患者效果優(yōu)于EGFR-TKIs單藥，且對于伴隨了EGFR共突變的患者同樣具有潛在的療效。

3.3 EGFR-TKI聯(lián)合其他靶向藥物

Zhao等[41]認為一代EGFR-TKIs和ALKTKIs對EGFR/ALK共突變的患者均有效，并且提出EGFR-TKIs和克唑替尼序貫治療可以作為一種治療選擇。他們篩選出了26名EGFR/ALK共突變的患者（26/5816，4.47%），在22名適合進行生存分析的患者中，與95例僅EGFR突變的患者和60例僅ALK重排的患者進行對比分析。在進行EGFR-TKIs治療后，EGFR突變患者和雙突變患者的ORR分別為62.1%（59/95）和63.2（12/19）（P＝0.93），PFS分別為11.4個月和10.3個月[HR0.96；95%CI（0.59～1.57）；P＝0.87]。而在進行克唑替尼治療后，雙突變患者和ALK重排患者的ORR分別為66.7%（8/12）和65.0%（39/60）（P＝1.00），PFS分別為11.1個月和12.5個月[HR1.39；95%CI（0.69～2.80）；P＝0.28]。有9名EGFR/ALK共突變患者同時接受EGFRTKIs和克唑替尼治療，其中8名在EGFR-TKIs治療進展后接受克唑替尼治療，另一名患者在接受克唑替尼治療進展后接受EGFR-TKIs治療。在該亞組中，EGFR-TKIs的ORR為55.6%（5/9），克唑替尼的ORR為66.7%（6/9）。在EGFR-TKIs治療進展后，改用克唑替尼作為序貫療法時，觀察到PFS為15.0個月[41]。此研究表明，同時具有EGFR/ALK突變的患者使用EGFR-TKIs和克唑替尼與具有單一驅(qū)動基因突變的患者一樣有效，且EGFR-TKIs治療失敗后克唑替尼可作為后續(xù)有效治療方案。

在Lai等[32]的研究中，一名EGFRL858R突變合并MET擴增的患者在使用厄洛替尼治療的1個月內(nèi)發(fā)生了疾病進展，但在改用克唑替尼單藥治療后肺部病灶顯著縮小。同時Li等[42]也報道了一名EGFR19號外顯子缺失合并MET擴增的患者，在一線使用?？颂婺嶂委熀?，該患者疾病進展，但在改用克唑替尼單藥治療后，患者肺部腫塊明顯縮小。這些研究表明，同時合并MET擴增的患者可能會受益于MET抑制劑。但這些研究僅為個案，還需要增加樣本量進行進一步的驗證。

目前有幾項臨床研究表明EGFR-TKIs聯(lián)合MET抑制劑對EGFR突變合并MET擴增患者有效[43-45]。在INSIGHT研究中，Wu等[43]比較了EGFR-TKIs耐藥后MET過表達或MET擴增的EGFR敏感突變NSCLC患者應(yīng)用Tepotinib聯(lián)合吉非替尼與標(biāo)準(zhǔn)化療的臨床療效，結(jié)果顯示在MET擴增（拷貝數(shù)≥5或MET/CEP7≥2）亞組（n＝19）中，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼相比含鉑雙藥化療PFS和OS得到顯著的延長，中位PFS分別為16.6個月和4.2個月[HR＝0.13，90%CI（0.04，0.43）]。同樣TATTON研究證實了奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑在MET擴增的EGFR突變NSCLC患者中顯示出了良好的抗腫瘤效果和可靠的安全性[45]。因此，MET抑制劑單藥治療和聯(lián)合EGFR-TKIs的治療方案可能是EGFR突變合并MET擴增患者的潛在治療策略，其中EGFRTKIs聯(lián)合MET抑制劑的雙靶向藥治療模式有可能成為未來的一線治療選擇。

EGFR-TKI針對EGFR基因突變患者的治療效果毋庸置疑，但對于伴隨多重驅(qū)動基因突變的患者的治療方法存在爭議。如果腫瘤細胞同時攜帶多種基因突變，相對應(yīng)靶點的抑制劑進行聯(lián)合治療可能是一個潛在的合理選擇。

4 小結(jié)與展望

本文對常見EGFR共突變基因進行綜述，通過一系列的回顧性研究發(fā)現(xiàn)共突變基因的存在可能導(dǎo)致了EGFR突變患者對EGFR-TKIs產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，從而促進了腫瘤進展，限制了患者對靶向治療的應(yīng)答。

在EGFR突變的NSCLC中，癌基因和腫瘤抑制基因的共突變現(xiàn)象變得越來越常見，其中伴隨TP53突變最為常見，其他還有伴隨PTEN、ALK等突變。而目前研究表明EGFR共突變與預(yù)后不良相關(guān)，且根據(jù)突變類型的不同，對EGFRTKIs的敏感性也存在差異。相比較而言，伴隨TP53外顯子8或者EML4-ALK突變類型的患者對EGFR-TKIs的反應(yīng)較差。

令人遺憾的是，針對此類型患者，目前為止并沒有關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)治療方法的定論。但目前針對EGFR共突變治療的研究已經(jīng)引起全球?qū)＜业年P(guān)注，EGFR共突變相關(guān)的臨床研究取得一定的進展，提示我們進行聯(lián)合治療化療、抗血管生成治療或其他靶向藥物聯(lián)合EGFR-TKI療法可能是目前增加患者生存獲益的最佳選擇。雖然進行了不同藥物的疊加，但其毒性仍在可控范圍，仍具有可靠的安全性。而具體選擇何種聯(lián)合方式，需要我們依據(jù)患者的具體情況進行探索。目前來看，EGFR伴隨驅(qū)動基因突變的患者使用雙靶向治療模式能獲得更好的臨床效益，而EGFR伴隨抑癌基因突變的患者可以選擇EGFR-TKI聯(lián)合化療或抗血管生成治療，EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物在未來可能將會是一個可靠的治療方向。

然而目前的研究以回顧性研究為主，且樣本量較少，未來仍需要對EGFR共突變的耐藥影響機制進行深入研究，探索不同突變基因?qū)υl(fā)耐藥的影響，并總結(jié)歸納開發(fā)出相對應(yīng)的最優(yōu)治療模式，給患者帶來更好的臨床效益，EGFR共突變將是今后精準(zhǔn)治療的主要研究方向。