王純?nèi)~，黃睿超，盛小燕，王婷，黨桂寧，張國(guó)超*，黎賽*（. 惠州市第一婦幼保健院，廣東 惠州56007；. 南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣州 505；. 鶴山市中醫(yī)院，廣東 江門 59700）

氯吡格雷為臨床上用于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后的雙聯(lián)抗血小板藥物之一。由于其能顯著降低患者的主要心血管不良事件（major adverse cardiovsscular events，MACE），2013年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)以及2017年冠心病二級(jí)預(yù)防中國(guó)指南將其作為ⅠA類推薦[1-2]。作為一種噻吩并吡啶類前體藥物，氯吡格雷經(jīng)口服腸道吸收后（大約50%），85%經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為無(wú)活性羧酸代謝產(chǎn)物SR26334，剩余的15%主要在肝臟CYP450酶系統(tǒng)的CYP2C19參與下，經(jīng)兩步代謝最終生成具有活性的硫醇衍生物，與血小板ADP受體結(jié)合發(fā)揮抗血小板效應(yīng)[3-4]（見圖1）。由于存在CYP2C19基因多態(tài)性[5]、藥物相互作用[6]、特殊人群[7]等因素，氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)存在個(gè)體差異。上述影響因素中，飲食的影響往往容易被忽視。有研究顯示，飲食對(duì)藥物的吸收和代謝過(guò)程可產(chǎn)生明顯改變[8]。但飲食是否對(duì)氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)行為產(chǎn)生影響，尚不明確。本研究通過(guò)meta分析方法，評(píng)價(jià)飲食對(duì)氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)的影響，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

圖1 氯吡格雷體內(nèi)代謝活化過(guò)程Fig 1 Biotransformation of clopidogrel in vivo

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Clinical trials、Cochrane、Web of Science和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞：氯吡格雷、藥代動(dòng)力學(xué)/藥動(dòng)學(xué)和空腹；英文檢索詞：Clopidogrel、Pharmacokinetics和Fasting，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，檢索時(shí)間建庫(kù)至2021年8月6日。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①生物等效性試驗(yàn)或Ⅰ期臨床研究，資料完整，語(yǔ)種限于中英文；②服用氯吡格雷的健康受試者，年齡、性別、國(guó)籍不限；③服藥方式分為空腹和餐后組，兩組均經(jīng)過(guò)血藥濃度檢測(cè)和分析；④結(jié)局指標(biāo)：不同服藥方式的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0～t）、峰濃度（Cmax）和半衰期（t1/2）等；⑤參考《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中高脂飲食的標(biāo)準(zhǔn)：高脂高熱飲食的熱量約800～1000 kcal，其中脂肪約提供不少于食物中50%的熱量。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述型文獻(xiàn)、病例報(bào)道、基礎(chǔ)研究及重復(fù)性研究；②資料不清晰或出現(xiàn)錯(cuò)誤導(dǎo)致不能提取所需數(shù)據(jù)資料的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取

由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選并提取以下信息：①第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、納入分析的患者人數(shù)、性別、年齡、體質(zhì)量、藥物劑量；②空腹和餐后氯吡格雷及其代謝產(chǎn)物的Cmax、AUC0～t、t1/2指標(biāo)。如果分別提供了中位數(shù)、最小值、最大值，而沒(méi)有提供均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，則用Chowbay等[9]所述方法估算均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。如文獻(xiàn)提供的是標(biāo)準(zhǔn)誤（SE），則在RevMan中換成標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析，各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1和I2＜50%）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行敏感性分析或亞組分析。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得相關(guān)文獻(xiàn)47篇，按圖2篩選后，最終納入8篇文獻(xiàn)[10-17]，總計(jì)948名健康志愿者。4篇文獻(xiàn)研究地區(qū)為中國(guó)，其余為國(guó)外人群。除Hurbin[10]和Nirogi[13]的研究外，其余均為仿制藥與原研藥的生物等效性研究。文獻(xiàn)基本資料見表1，篩選流程圖見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 2 Flow chart of literature screening

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 高脂飲食對(duì)氯吡格雷Cmax的影響 納入本研究的8篇文獻(xiàn)[10-17]均報(bào)道了高脂飲食對(duì)氯吡格雷的Cmax水平的影響，各研究之間異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2＞50%），用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。按照給藥劑量進(jìn)行亞組分析：①300 mg劑量共納入2篇文獻(xiàn)，總?cè)藬?shù)255人，結(jié)果顯示，空腹給藥時(shí)氯吡格雷的達(dá)峰濃度要顯著低于餐后給藥（SMD：2.04，95%CI：1.46～2.61，P＜0.000 01）；②75 mg劑量共納入5篇文獻(xiàn)，共427人，結(jié)果顯示，空腹給藥時(shí)氯吡格雷的達(dá)峰濃度要顯著低于餐后給藥（SMD：2.39，95%CI：1.58～3.20，P＜0.000 01）；③25 mg劑量共納入1篇文獻(xiàn)，共256人，結(jié)果空腹給藥時(shí)氯吡格雷的達(dá)峰濃度要顯著低于餐后給藥（SMD：1.91，95%CI：1.61～2.20，P＜0.000 01），見圖3。

圖3 高脂飲食對(duì)氯吡格雷Cmax的影響的meta分析森林圖Fig 3 Forest plots of effect of high-fat diet on Cmax of clopidogrel

2.2.2 高脂飲食對(duì)氯吡格雷AUC0～t的影響 納入本研究的8篇文獻(xiàn)[10-17]均報(bào)道了高脂飲食對(duì)氯吡格雷的AUC0～t水平的影響，各研究之間異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2＞50%），用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。同“2.2.1”項(xiàng)下按照給藥劑量進(jìn)行亞組分析：①300 mg劑量結(jié)果顯示，空腹給藥時(shí)氯吡格雷的體內(nèi)暴露強(qiáng)度要顯著低于餐后給藥（SMD：2.92，95%CI：1.79～4.05，P＜0.000 01）；②75 mg劑量結(jié)果顯示，空腹給藥時(shí)氯吡格雷的暴露強(qiáng)度要顯著低于餐后給藥（SMD：2.35，95%CI：1.67～3.02，P＜0.000 01）；③25 mg劑量結(jié)果與上述兩個(gè)結(jié)果一致，空腹給藥時(shí)氯吡格雷的暴露強(qiáng)度要顯著低于餐后給藥（SMD：3.02，95%CI：2.66～3.38，P＜0.000 01），見圖4。

圖4 高脂飲食對(duì)氯吡格雷AUC0～t的影響meta分析森林圖Fig 4 Forest plots of effect of high-fat diet on clopidogrel AUC0～t

2.2.3 高脂飲食對(duì)氯吡格雷t1/2的影響 共有7篇文獻(xiàn)[10-11，13-17]報(bào)道了高脂飲食對(duì)氯吡格雷半衰期的影響，共899人，各研究之間異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2＞50%），用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示高脂飲食對(duì)氯吡格雷的半衰期無(wú)影響（SMD：－0.08，95%CI：－0.61～0.44，P＝0.76），見圖5。

圖5 高脂飲食對(duì)氯吡格雷t1/2的影響的meta分析森林圖Fig 5 Forest plots of effect of high-fat diet on t1/2 of clopidogrel

2.2.4 高脂飲食對(duì)氯吡格雷代謝產(chǎn)物SR26334藥動(dòng)學(xué)的影響 共有2篇文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道了高脂飲食對(duì)SR26334Cmax和AUC0～t的影響。結(jié)果顯示，高脂飲食能顯著減少SR26334在體內(nèi)的峰濃度（SMD：－0.75，95%CI：－1.16～－0.33，P＝0.0004），說(shuō)明空腹?fàn)顟B(tài)能促進(jìn)氯吡格雷向SR26334的轉(zhuǎn)化。結(jié)果顯示高脂飲食雖然能減少SR26334在體內(nèi)的暴露強(qiáng)度，但與空腹相比AUC0～t無(wú)顯著差異（SMD：－0.20，95%CI：－0.41～0.02，P＝0.07），見圖6。

圖6 高脂飲食對(duì)氯吡格雷代謝產(chǎn)物SR26334藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax（A）和AUC0～t（B）meta分析森林圖Fig 6 Forest plots of effect of high-fat diet on Cmax（A）和AUC0～t（B）metabolite of SR26334

2.3 發(fā)表偏倚和異質(zhì)性分析

本研究的發(fā)表偏倚主要由漏斗圖進(jìn)行分析評(píng)估。高脂飲食對(duì)氯吡格雷Cmax、t1/2以及AUC0～t影響結(jié)果顯示，點(diǎn)基本均勻分布中線或合并SMD值兩側(cè)，提示偏倚控制較好，發(fā)表偏倚對(duì)此次meta影響較小，結(jié)論較為準(zhǔn)確（見圖7）。本次分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示Cmax、AUC0～t和t1/2的異質(zhì)性較大，但通過(guò)亞組分析和逐個(gè)剔除納入文獻(xiàn)分析，顯示合并結(jié)果未發(fā)生明顯變化，說(shuō)明分析結(jié)果較穩(wěn)定。由于高脂飲食對(duì)氯吡格雷代謝產(chǎn)物SR26334藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響納入文獻(xiàn)較少（2篇），故不應(yīng)用漏斗圖進(jìn)行發(fā)布偏倚評(píng)估。

圖7 高脂飲食對(duì)氯吡格雷藥動(dòng)學(xué)Cmax（A），AUC0～t（B）和半衰期（C）影響的漏斗圖Fig 7 Invert funnel plot of high-fat diet on Cmax（A），AUC0～t（B）and half-time（C）of clopidogrel

3 討論

藥物進(jìn)入人體后，發(fā)揮藥效作用前，要經(jīng)過(guò)機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄處置過(guò)程。各種內(nèi)外因素通過(guò)影響這四個(gè)過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的血藥濃度，進(jìn)而影響該藥的藥理作用強(qiáng)度和程度。目前藥物相互作用、疾病狀態(tài)、基因多態(tài)性等是臨床上關(guān)注較多的影響因素，而飲食對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響卻往往被人們所忽視[18-19]。氯吡格雷為常用的口服抗血小板藥物，其作用受諸多因素的影響，容易造成血小板反應(yīng)多樣性，進(jìn)而出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，發(fā)生血栓事件[20]。在眾多影響因素中，CYP2C19基因多態(tài)性以及競(jìng)爭(zhēng)該酶的藥物相互作用研究成為目前研究氯吡格雷個(gè)體化用藥的熱點(diǎn)，而飲食是否對(duì)其吸收、代謝甚至抗血小板活性產(chǎn)生影響，關(guān)注甚少[21]。因此，本文通過(guò)meta分析方法，評(píng)價(jià)飲食對(duì)氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)的影響，并分析其原因，旨在引起大家關(guān)注飲食對(duì)藥物造成的影響，為其臨床合理用藥提供參考。

研究結(jié)果顯示，餐后口服氯吡格雷后，其達(dá)峰時(shí)間明顯延長(zhǎng)（tmax從空腹組的0.58～1.0 h延長(zhǎng)至餐后組的1.5～3.0 h），Cmax顯著增加，體內(nèi)的暴露水平明顯提高，t1/2有所延長(zhǎng)。由于食物的影響，氯吡格雷轉(zhuǎn)化為SR26334的過(guò)程也受到抑制，導(dǎo)致SR26334在體內(nèi)的暴露強(qiáng)度和水平存在不同程度的下降。上述結(jié)果提示，氯吡格雷在食物的影響下生物利用度增加，酯酶代謝途徑受到抑制，無(wú)活性產(chǎn)物的暴露水平下降。推測(cè)氯吡格雷經(jīng)CYP2C19代謝途徑可能被激活，其轉(zhuǎn)化為活性成分硫醇代謝物水平有望升高，其抗血小板活性可能也會(huì)相應(yīng)的提高。

口服給藥方式最容易被食物從吸收和代謝兩個(gè)環(huán)節(jié)影響藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程[22]。首先，食物通過(guò)改變改變胃腸道的pH值、排空速率，促進(jìn)膽汁分泌來(lái)影響藥物的吸收。其次，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，食物中的脂肪、維生素等成分能夠調(diào)節(jié)藥物代謝酶的活性進(jìn)一步影響藥物在體內(nèi)的暴露水平。在本研究中，氯吡格雷和代謝產(chǎn)物SR26334的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程受飲食改變明顯，可能的原因包括：①氯吡格雷主要在小腸吸收，食物可能導(dǎo)致胃排空速率減慢，致使藥物連續(xù)不間斷達(dá)到小腸吸收部位，避免達(dá)到過(guò)飽和狀態(tài)，藥物吸收總量可能增加；②氯吡格雷為脂溶性藥物，高脂高熱食物會(huì)刺激膽汁流量，增加血流量和淋巴液的循環(huán)，膽汁中膽酸鹽可增加親脂藥物的溶解度，促進(jìn)藥物吸收[23]，增加藥物的生物利用度；③高脂高熱飲食導(dǎo)致吸收入血的膽固醇酯、三酰甘油等物質(zhì)增加，該類物質(zhì)可能會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制代謝氯吡格雷為SR26334的羧酸酯酶活性[24]，從而導(dǎo)致SR26334在體內(nèi)的暴露強(qiáng)度下降。

本meta分析存在的局限性：首先，納入研究有4篇文獻(xiàn)來(lái)自中國(guó)，其他地區(qū)的文獻(xiàn)相對(duì)較少，且樣本量相對(duì)有限，得出的結(jié)論可能存在一定局限性；其次，納入的研究都只關(guān)注了氯吡格雷原形藥物以及無(wú)活性產(chǎn)物SR26334在空腹和進(jìn)食后的藥代動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，而實(shí)際發(fā)揮抗血小板作用的硫醇代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)變化并未檢測(cè)，而且納入的研究只探討飲食對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響，未進(jìn)一步報(bào)道長(zhǎng)期的高脂飲食與氯吡格雷抗血小板作用以及心血管事件之間的關(guān)系。此外，數(shù)據(jù)沒(méi)有按年齡、性別等其他可疑因素分層，因此還需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行更精確的分析。