黃 銳，雷玉華△，趙勁波，嚴(yán) 莉

湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院 1內(nèi)科心血管病中心 2兒一科，恩施 445000

心房顫動(簡稱房顫，atrial fibrillation)是臨床最常見的心律失常。與健康人相比，房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍[1-3]，由房顫導(dǎo)致的卒中占所有卒中的15%以上，因此預(yù)防血栓栓塞及腦栓塞是房顫治療的主要目標(biāo)之一。為減少腦栓塞的發(fā)生，臨床上有多種血栓風(fēng)險(xiǎn)評估策略，其中最常用的是CHADS2評分系統(tǒng)(充血性心力衰竭1分，高血壓病1分，年齡≥75歲1分，糖尿病1分，缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作2分)和CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)(充血性心力衰竭1分，高血壓病1分，年齡≥75歲2分，糖尿病1分，缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作2分，血管疾病1分，年齡65～74歲1分，女性1分)[4]。

研究表明，與房顫相關(guān)的血栓多來自于左心耳，而左心耳的功能與左房的功能狀態(tài)、左心房內(nèi)壓力、左心房血流情況密切相關(guān)。心室舒張功能不全時(shí)，左室充盈壓升高，為了維持左心房搏出量，左心房會代償性增大，這些改變會影響左心房功能和血流狀態(tài)，從而增加左心房內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[4-8]。眾所周知，E/e′比值是評估心臟舒張功能的重要指標(biāo)，因其容易獲得、不受心搏節(jié)律的影響，在臨床上應(yīng)用廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，E/e′升高與心房顫動患者的不良結(jié)局如心衰、心肌梗死等有關(guān)，并可預(yù)測房顫患者在轉(zhuǎn)復(fù)或?qū)Ч芟诤蟮膹?fù)發(fā)[9-10]。有回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，E/e′與陣發(fā)性房顫合并腦梗死及左房重構(gòu)相關(guān)，E/e′可作為房顫合并腦梗死的危險(xiǎn)因素[7]。然而目前關(guān)于E/e′與房顫患者發(fā)生腦梗死關(guān)系的前瞻性研究甚少。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈粥樣硬化與房顫患者并發(fā)缺血性腦卒中有關(guān)，并且頸動脈硬化與CHA2DS2-VASc評分、心肌重構(gòu)和舒張功能障礙顯著相關(guān)[11-14]。因此，本研究進(jìn)一步探討了E/e′及頸動脈斑塊與房顫患者并缺血性腦卒中之間是否存在相關(guān)性，以期為臨床房顫患者管理及減少血栓栓塞事件提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月～2015年12月在湖北省恩施州中心醫(yī)院首次診斷為非瓣膜性心房顫動患者642例，所有患者心功能均為NYHA Ⅰ～Ⅱ級，在完善心電圖或動態(tài)心電圖或床旁心電監(jiān)護(hù)等檢查后，最終由心電圖室專業(yè)醫(yī)師診斷為房顫，房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2019年ACC/AHA/HRS房顫診斷及治療指南[15]。在排除合并有重度二尖瓣環(huán)鈣化、嚴(yán)重二尖瓣疾病、心包疾病、嚴(yán)重冠心病、節(jié)段性室壁運(yùn)動異常、風(fēng)濕性心臟病、心臟瓣膜置換術(shù)后等病理情況的患者后，剩余533例符合條件的患者。排除不愿配合的對象26例，納入507例對象。所有納入患者在入組時(shí)均行基線心臟超聲心動圖檢查，并隨訪至2019年12月31日，最終排除在隨訪過程中行心房顫動導(dǎo)管消融的患者41例，剩余466例有效研究對象。研究對象的篩查流程見圖1。本研究經(jīng)過恩施州中心醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

圖1 研究對象篩查流程圖Fig.1 Flow chart of research objects screening

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料 記錄研究對象的一般信息，包括姓名、年齡、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、房顫類型；收集相關(guān)危險(xiǎn)因素，如吸煙史、高血壓病(hypertension，HBP)、糖尿病(diabetes，DM)、高脂血癥、冠心病、慢性腎功能不全(chronic kidney disease，CKD)、缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、動脈硬化等病史及心功能情況；并記錄患者的藥物治療情況，如β受體阻滯劑、抗血小板、抗凝、調(diào)脂、ACEI/ARB等用藥情況。所有患者在入院后空腹采集靜脈血完善相關(guān)生化指標(biāo)，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic pyruvic transaminase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、尿素、肌酐、尿酸、糖化血紅蛋白(HbA1c)、NT-proBNP、肌鈣蛋白T(Troponin T，CTnT)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等指標(biāo)；按照Stevenson公式計(jì)算體表面積(body surface area，BSA)，BSA=0.0061×身高(cm)+ 0.0128×體重(kg)-0.1529，單位為m2[16]；行心電圖及動態(tài)心電圖檢查，以記錄房顫發(fā)生的情況；進(jìn)行顱腦MRI或顱腦CT檢查以明確顱腦是否存在缺血病灶。

1.2.2 心臟超聲心動圖 所有對象均在首次就診24 h內(nèi)完善心臟超聲心動圖檢查，所用設(shè)備為飛利浦iu22。采用二維容積測量法中的單平面Simpson法測量左室舒張末期容積(leftventricular end diastolic volume，Vd)及左室收縮末期容積(leftventricular end systolic volume，Vs)。具體方法為沿左室長軸將左室切割成與長軸垂直的等厚切面，并對這些圓柱切面進(jìn)行體積積分并得出左室容積，左室容積=(A1+A2+...An)×h，h=L/n，A為各圓柱體體積，h為各圓柱體厚度，L為左室長徑，n為斷面數(shù)。計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)=(Vd-Vs)/Vd×100%。采用彩色多普勒超聲在二尖瓣口測量充盈早期峰值血流速度即為E峰，采用組織多普勒于室間隔側(cè)測量舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)速度即為e′，并計(jì)算E/e′值。采用M型超聲分別測量左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVDs)、左房前后徑(left atrial diameter，LAD)，連續(xù)測量3個(gè)心動周期，取平均值[17]。

1.2.3 頸動脈超聲檢查 頸動脈超聲檢測主要包括頸動脈內(nèi)中膜厚度和頸動脈斑塊的測定。頸動脈超聲檢測部位為左右頸動脈分叉近端1 cm處。最大頸動脈內(nèi)中膜厚度定義為左或右頸動脈從球部延伸至頸動脈竇上方1 cm處的最大內(nèi)膜中層厚度[18-19]。頸動脈斑塊的定義為：①頸動脈壁厚度異常，內(nèi)膜中層厚度大于1.5 mm；②侵襲動脈管腔至少0.5 mm的局灶性結(jié)構(gòu)，或者其厚度比周圍的內(nèi)膜中層厚度≥50%以上[20]。頸動脈超聲檢測方法參考美國超聲心動圖學(xué)會的聲明進(jìn)行[21]。

1.2.4 隨訪 按E/e′三分位數(shù)將患者分為E/e′<8.8、8.8≤E/e′<13.5、E/e′≥13.5三組，對三組患者分別進(jìn)行隨訪研究。對所有納入研究的對象隨訪至2019年12月31日，排除隨訪過程中進(jìn)行導(dǎo)管消融的對象41例。隨訪終點(diǎn)為：經(jīng)顱腦影像學(xué)或相關(guān)醫(yī)療文件證實(shí)為新發(fā)腦梗死，或隨訪期間發(fā)生IS/TIA，或死亡，或新發(fā)心血管疾病如急性冠脈綜合征、心功能衰竭等，或發(fā)生以上2種以上的復(fù)合終點(diǎn)事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對所有計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布性檢驗(yàn)和方差齊性分析。對于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，多組間均數(shù)的比較采用One-way-ANOVA檢驗(yàn)，后采取LSD法進(jìn)行兩兩比較；兩組間比較采用t檢驗(yàn)。對于不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用相關(guān)與回歸分析比較E/e′與CHA2DS2-VASc評分的關(guān)系。利用Kaplan-Meier法估計(jì)主要終點(diǎn)事件的累積發(fā)生率，并用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。利用COX回歸分析首診非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素。在多因素COX回歸分析中采用4種分析模型：模型一，調(diào)整CHA2DS2-VASc評分中的相關(guān)因子；模型二，包括模型一和其他心腦血管疾病危險(xiǎn)因素如吸煙、高脂血癥、BMI、慢性腎臟病、冠心病、頸動脈斑塊、既往IS/TIA等；模型三，包括模型二和抗栓(含抗血小板、抗凝)及調(diào)脂治療；模型四：包含模型三及心臟舒張功能相關(guān)指標(biāo)如(LAVI、LAD、LVEF)。調(diào)整模型中的協(xié)變量采用逐步回歸的方法確定。采用ROC曲線診斷分析確定E/e′預(yù)測房顫患者腦梗死發(fā)生的最佳截?cái)嘀怠Ｒ訮<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同E/e′值患者基線資料比較

各組基線資料見表1。BMI、CHADS2、CHA2DS2-VASc、LAD、LVDd、EF三組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。既往合并高血壓病、糖尿病、IS/TIA、慢性腎功能不全等疾病，以及存在頸動脈斑塊、持續(xù)性房顫的比例隨E/e′的升高而升高，三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。而年齡、性別、BSA、AST、ALT、尿素、肌酐、尿酸、HbA1c、NT-proBNP、cTnT、CRP、高脂血癥、心功能在三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 不同E/e′值患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of the patients with different

2.2 E/e′與CHA2DS2-VASc評分的相關(guān)性分析

將患者根據(jù)CHA2DS2-VASc評分分值分為4組：0～1分組，2～4分組，5～7分組，8～9分組，比較各組E/e′。結(jié)果表明，隨著CHA2DS2-VASc評分的增高，E/e′呈明顯上升趨勢[0～1分組：(9.7±8.6)；2～4分組：(9.8±3.5)；5～7分組：(13.1±3.7)；8～9分組：(14.9±3.1)；P<0.01]。通過相關(guān)與回歸分析發(fā)現(xiàn)，E/e′與CHA2DS2-VASc評分呈顯著正相關(guān)(r=0.213，P<0.01)。見圖2、圖3。

圖2 CHA2DS2-VASc評分與E/e′的關(guān)系Fig.2 The relationship between CHA2DS2-VASc score and E/e′

圖3 CHA2DS2-VASc評分與E/e′的相關(guān)性分析Fig.3 Correlation analysis between CHA2DS2-VASc score and E/e′

2.3 隨訪結(jié)果及生存分析

2.3.1 隨訪結(jié)果 在平均36.6個(gè)月的隨訪期內(nèi)，共有17例患者出現(xiàn)新發(fā)缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作，13例新發(fā)急性冠脈綜合征，14例出現(xiàn)急性心衰，6例死亡。新發(fā)缺血性腦卒中患者E/e′、LAD、CHA2DS2-VASc、既往合并IS/TIA病史和頸動脈斑塊的比例明顯高于非腦卒中患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 新發(fā)缺血性腦卒中及非腦卒中患者基線資料比較Table 2 Comparison of general baseline data between IS/TIA and non-IS/TIA

2.3.2 生存分析 進(jìn)一步行Kaplan-Meier生存分析示：E/e′≥13.5患者缺血性腦卒中累計(jì)發(fā)生率(P=0.041)、心衰累計(jì)發(fā)生率(P=0.036)均明顯高于8.8≤E/e′<13.5組及E/e′<8.8組。見圖4、圖5。而急性冠脈綜合征(P=0.127)、全因死亡(P=0.420)的累計(jì)發(fā)生率在3組間比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 缺血性腦卒中的累計(jì)發(fā)生率Fig.4 Cumulative incidence of IS or TIA

圖5 心衰的累計(jì)發(fā)生率Fig.5 Cumulative incidence of heart failure

2.4 COX回歸分析

為進(jìn)一步分析房顫患者并發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，我們分別進(jìn)行了單因素和多因素COX回歸分析。單因素COX回歸分析結(jié)果提示：8.8≤E/e′<13.5、E/e′≥13.5、年齡≥75歲、吸煙、BMI、HBP、DM、既往IS/TIA、頸動脈斑塊、抗血小板藥、抗凝藥、他汀類藥物、LAD為房顫患者并發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。在多因素回歸分析中，采用了4種分析模型，調(diào)整模型中的協(xié)變量采用逐步回歸的方法確定。結(jié)果顯示：E/e′≥13.5是房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素(HR：2.103，95%CI：1.721～3.059，P=0.011)。此外，頸動脈斑塊(HR：1.591，95%CI：1.041～3.125，P=0.008)、年齡≥75歲(HR：1.621，95%CI：1.351～2.868，P=0.035)、LAD(HR：2.057，95%CI：1.896～3.400，P=0.003)均為房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。見表3、表4。

表3 單因素COX回歸分析Table 3 Univariate COX regression analysis

表4 多因素COX回歸分析Table 4 Multivariate COX regression analysis

2.5 ROC曲線分析

ROC曲線分析示：E/e′診斷缺血性腦卒中的ROC曲線下面積為0.658(95%CI：0.537～0.779)，最佳截?cái)嘀禐?3.85，敏感度和特異度分別為70.6%和74.6%。

3 討論

房顫是臨床上常見的心律失常，其特點(diǎn)是左房不同步收縮導(dǎo)致心房的機(jī)械收縮功能喪失，從而使血液在心房內(nèi)容易形成渦流，血液瘀滯，從而導(dǎo)致血栓的形成[4，6-7]。因此，房顫被稱為隱形的殺手。臨床上有多種評估房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的策略，其中，最常用的就是CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)[4]。

E峰為二尖瓣口心室舒張快速充盈早期峰值血流速度，e′為舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)速度，E/e′是臨床上評估心室充盈壓力和心室舒張功能的有效指標(biāo)，與多種心血管疾病有關(guān)[9，22-23]。近年來，有多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，心臟舒張功能不全是房顫患者并發(fā)腦栓塞的危險(xiǎn)因素。例如，Kim等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，E/e′估測的高左心室充盈壓與陣發(fā)性房顫患者的左房排空速度和左房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)有關(guān)，并與卒中或TIA的存在獨(dú)立相關(guān)。而Park等[24]研究發(fā)現(xiàn)舒張功能減退與左房解剖重構(gòu)程度及卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。日本一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，以E/e′比值升高來評價(jià)左室舒張功能受損與無癥狀性腦梗死的存在密切相關(guān)，并且獨(dú)立于CHA2DS2-VASc評分[10]。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)非房顫患者E/e′增高與缺血性腦卒中及遠(yuǎn)期發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[25]。本研究表明，房顫患者E/e′升高是發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)于舒張功能減退與血栓風(fēng)險(xiǎn)增加可能的機(jī)制，考慮心室舒張功能減退時(shí)，為了維持左房的博出量，左房會代償性增大，長期的左房壓力和容量超負(fù)荷會引起的心房纖維化改變對左房順應(yīng)性和功能降低也進(jìn)一步加重了血液瘀滯，從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[26-29]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，E/e′與CHA2DS2-VASc呈明顯正相關(guān)，這與Jang等[1]的研究結(jié)果一致。他們在研究中發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASc評分增加與舒張功能受損、左室肥厚有關(guān)，并提示舒張功能減退可能代表高左房壓力、并且有利于血栓形成。我們知道，CHA2DS2-VASc評分中的危險(xiǎn)因素如高血壓病、充血性心力衰竭、嚴(yán)重血管疾病如冠心病均可直接或間接影響左室舒張功能[4，30]。CHA2DS2-VASc評分是臨床上一種簡單易行的血栓風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)，但CHA2DS2-VASc評分本身有其局限性，其并不能反映房顫患者心臟結(jié)構(gòu)或功能的改變，而心臟結(jié)構(gòu)功能的改變恰恰正是血栓形成的病理解剖學(xué)基礎(chǔ)[1，3，31]。

此外，我們研究中還發(fā)現(xiàn)房顫患者頸動脈粥樣硬化與E/e′比值密切相關(guān)，頸動脈斑塊是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，頸動脈粥樣硬化增加了缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。這與前期多項(xiàng)研究結(jié)果相似[11，14，32-33]。Cho等[11]的研究對310例房顫患者進(jìn)行了平均長達(dá)31個(gè)月的隨訪，他們發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，是缺血性腦卒中的獨(dú)立預(yù)測因子，頸動脈硬化與CHA2DS2-VASc評分、心肌重構(gòu)和舒張功能障礙顯著相關(guān)。頸動脈粥樣硬化與心臟重構(gòu)的關(guān)系提示全身動脈粥樣硬化可能是房顫患者缺血性卒中發(fā)生的機(jī)制之一。關(guān)于頸動脈粥樣硬化斑塊與房顫及心臟舒張功能不全關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制如下：動脈粥樣硬化尤其是全身動脈硬化可能通過減少對心房的冠脈供血、導(dǎo)致心肌細(xì)胞過早凋亡、纖維替代和增強(qiáng)折返過程而導(dǎo)致心房組織損傷。全身動脈粥樣硬化后心肌缺血和后負(fù)荷增加可能引發(fā)心肌重構(gòu)、心肌舒張功能障礙、左心房充盈壓力增加和左心房增大[34]。

CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)中的血管疾病包括心肌梗死、外周動脈疾病和主動脈斑塊，而不包括頸動脈粥樣硬化[15，35-36]。然而，在常規(guī)臨床實(shí)踐中，主動脈斑塊的診斷是很困難的，而頸動脈粥樣硬化則可通過頸動脈超聲易于評估。此外，頸動脈粥樣硬化與腦血管系統(tǒng)在解剖和功能上更臨近。因此，我們認(rèn)為，在評估房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，常規(guī)評估頸動脈硬化及頸動脈斑塊具有重要意義。

綜上，我們認(rèn)為，在房顫的臨床管理中，除了常規(guī)行CHA2DS2-VASc評分外，系統(tǒng)評估房顫患者心室舒張功能及頸動脈硬化斑塊形成對減少栓塞事件具有重要臨床意義。本研究也有一定局限性：①在評估舒張功能時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮年齡因素。由于老年人舒張功能不全可能與心室僵硬度增加有關(guān)。②我們?nèi)詿o法判斷頸動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中之間的聯(lián)系是由血栓栓塞還是動脈粥樣硬化血栓形成引起的。③由于本研究是基于單中心隊(duì)列，樣本量相對較小，后續(xù)還需大樣本量的多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

(2020-05-27 收稿)