新生兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的危險(xiǎn)因素分析

章曄 許云仙 李娜 陳筱青

基金項(xiàng)目：2017年度南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：ZKX1701）。

作者簡(jiǎn)介：章曄（1976—），男，副主任醫(yī)師，研究方向：新生兒營(yíng)養(yǎng)。

通信作者：陳筱青（1975—），女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：新生兒營(yíng)養(yǎng)與保健。

摘要：目的：調(diào)查新生兒接受胃腸外營(yíng)養(yǎng)（PN）后發(fā)生胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥（PNAC）的患病率，并分析其危險(xiǎn)因素，為新生兒PNAC的預(yù)防和干預(yù)提供參考依據(jù)。方法：選取2018年3月—2020年12月期間江蘇省婦幼保健院收治的289例接受PN的新生兒作為研究對(duì)象，根據(jù)是否發(fā)生PNAC分為2組，并回顧性分析2組新生兒的一般臨床資料、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)以及PN情況，探討影響PNAC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 結(jié)果：289例接受PN的新生兒中有36例發(fā)生PNAC，發(fā)生率12.46%。2組新生兒的胎齡、出生體質(zhì)量、感染、禁食時(shí)間、PN總持續(xù)時(shí)間、脂肪乳累計(jì)量、氨基酸累計(jì)量、葡糖糖累計(jì)量、PN 14 d靜脈熱卡值和PN 熱卡累積量等的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Logistic多因素分析結(jié)果表明，新生兒感染、禁食時(shí)間、PN總持續(xù)時(shí)間、脂肪乳累計(jì)量、氨基酸累計(jì)量以及PN 熱卡累積量是新生兒接受PN后發(fā)生PNAC的主要危險(xiǎn)因素。結(jié)論：積極預(yù)防及控制新生兒感染、盡早開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)和盡量縮短PN持續(xù)時(shí)間，以及降低氨基酸、脂肪乳、PN 熱卡等累積用量，可明顯減少新生兒PNAC的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：新生兒;胃腸外營(yíng)養(yǎng);膽汁淤積癥;危險(xiǎn)因素

當(dāng)臨床危重新生兒因消化系統(tǒng)不成熟而完全胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)受到限制時(shí)，胃腸外營(yíng)養(yǎng)（PN）支持是新生兒監(jiān)護(hù)室為新生兒尤其是早產(chǎn)兒和低體重兒提供足夠營(yíng)養(yǎng)的常用治療手段，也是維持新生兒生長(zhǎng)發(fā)育和提高生存率的必須需求[1]。但人們也發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行PN的靜脈營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)一系列近遠(yuǎn)期的肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥問(wèn)題，其中胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥（PNAC）是最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[2]。PNAC多發(fā)生在執(zhí)行PN的2周后[3]，持續(xù)的膽汁淤積會(huì)導(dǎo)致肝臟細(xì)胞受到損害甚至肝纖維化，后期繼而引起肝硬化，嚴(yán)重時(shí)最終導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生。國(guó)內(nèi)外諸多研究表明[4-5]，影響PNAC發(fā)生的危險(xiǎn)因素眾多龐雜，包括早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、感染等臨床特征以及禁食、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)間等腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)因素。本研究旨在通過(guò)調(diào)查新生兒接受PN后發(fā)生PNAC的患病率，并分析其危險(xiǎn)因素，提高臨床兒科醫(yī)師對(duì)新生兒PNAC的認(rèn)知，為預(yù)防和干預(yù)PNAC提供科學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年3月—2020年12月期間江蘇省婦幼保健院收治的289例接受PN的新生兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生后24 h內(nèi)轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房;（2）接受PN治療時(shí)間超過(guò)2周;（3）接受PN前肝功能指標(biāo)正常，且按照美國(guó)腸外和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)的PN使用標(biāo)準(zhǔn)[6]執(zhí)行。其中男150例、女139例，胎齡（30.76±2.68）w，出生體質(zhì)量（1 735.61±280.76）g。EN開(kāi)始日齡（3.51±1.23）d，PN開(kāi)始日齡（3.36±1.60）d，PN總持續(xù)時(shí)間（25.72±10.17）d。根據(jù)是否發(fā)生PNAC將289例接受PN的新生兒分為有PNAC組（36例）和無(wú)PNAC組（253例）。PNAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)按：（1）接受PN后出現(xiàn)明顯高膽紅素血癥（NHB）;（2）血清結(jié)合膽紅素含量≥2 mg/dL（34 μmol/L）或結(jié)合膽紅素占總膽紅素的50%以上;（3）大便顏色變淺或出現(xiàn)白色糞便。采用乙肝常規(guī)檢查與TORCH、腹部B超、遺傳代謝疾病篩查等手段，排除各種病毒性肝炎感染、先天肝膽系統(tǒng)畸形或遺傳代謝性因素導(dǎo)致發(fā)生PNAC的新生兒患者。

1.2資料收集

收集289例接受PN的新生兒的臨床一般資料、胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EN）及PN等營(yíng)養(yǎng)因素情況。臨床資料包括胎齡、出生體質(zhì)量（g）、性別、分娩方式、多胎情況、孕期感染狀況、機(jī)械輔助通氣以及其他類并發(fā)癥（新生兒窒息、新生兒濕肺、貧血等）。營(yíng)養(yǎng)因素包括禁食時(shí)間、EN開(kāi)始日齡、PN開(kāi)始日齡、PN總持續(xù)時(shí)間、每天體質(zhì)量增加速度、脂肪乳起始量和累計(jì)量、氨基酸起始量和累計(jì)量、葡萄糖起始量和累計(jì)量、PN 14 d靜脈熱卡值以及PN熱卡累計(jì)值等。排除臨床病例資料以及營(yíng)養(yǎng)因素情況資料不完整者。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn);以%表示計(jì)數(shù)資料;采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析新生兒PNAC的危險(xiǎn)因素采用logistic多元回歸分析，以P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果與分析

2.1臨床基本資料

289例接受PN的新生兒PNAC的發(fā)生率為12.46%（36/289例），根據(jù)是否發(fā)生PNAC分成2組，對(duì)比2組早產(chǎn)兒的一般臨床資料。結(jié)果顯示，相比未發(fā)生PNAC組的新生兒，PNAC組的新生兒胎齡更小、出生體質(zhì)量更低，且新生兒感染的發(fā)生比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。而2組胎兒的性別、分娩方式、是否多胎以及新生兒濕肺等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組新生兒營(yíng)養(yǎng)因素比較

兩組新生兒在禁食時(shí)間、PN總持續(xù)時(shí)間、脂肪乳累計(jì)量、氨基酸累計(jì)量、葡糖糖累計(jì)量、PN 14 d靜脈熱卡值和PN 熱卡累積量等的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），而在EN開(kāi)始日齡、PN開(kāi)始日齡、脂肪乳起始量、氨基酸起始量、葡糖糖起始量等之間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3兩組新生兒PNAC發(fā)生的多因素分析

根據(jù)新生兒是否發(fā)生PNAC為因變量，將上述2組新生兒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P < 0.05）的因素作為自變量代入Logistic回歸模型進(jìn)行逐步多因素分析，結(jié)果顯示：新生兒感染（OR=3.043，95%CI：1.238～7.483）、禁食時(shí)間（OR=5.842，95%CI：2.404～14.195）、PN總持續(xù)時(shí)間（OR=8.998，95%CI：3.279～24.690）、脂肪乳累計(jì)量（OR=1.726，95%CI：1.164～2.560）、氨基酸累計(jì)量（OR=1.627，95%CI：1.074～2.466）以及PN 熱卡累積量（OR=2.510，95%CI：1.312～4.801）是新生兒接受PN后發(fā)生PNAC的主要危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表3。

3討論

早在1973年，Watkins J B等[7]發(fā)現(xiàn)，新生兒由于膽汁酸合成機(jī)制不成熟，腸道中膽汁酸含量和濃度遠(yuǎn)低于成年人，因此可能達(dá)不到形成乳糜微粒的最低限度，造成肝臟循環(huán)存在障礙，容易引起肝臟代謝功能紊亂問(wèn)題。PNAC主要是指因胃腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)誘導(dǎo)的肝臟循環(huán)問(wèn)題造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，不能流入十二指腸從而造成膽汁淤積引起肝損傷病癥。本研究對(duì)2018年3月—2020年12月期間本院收治的PN>14 d的289名新生兒中，發(fā)生PNAC的為36例，發(fā)生率為12.46%。與國(guó)內(nèi)資料報(bào)道[8]的15.8%～33.9 %的發(fā)生率相比存在較大差異，推測(cè)可能與PNAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及影響因素過(guò)多造成的診斷差異。

目前，PNAC的發(fā)病原因及分子機(jī)制仍未完全明確，但據(jù)信是由多種機(jī)制導(dǎo)致PN誘導(dǎo)的膽汁淤積，影響PNAC發(fā)生的危險(xiǎn)因素眾多。本研究結(jié)果顯示，新生兒感染、禁食時(shí)間、PN總持續(xù)時(shí)間、脂肪乳累計(jì)量、氨基酸累計(jì)量以及PN 熱卡累積量是新生兒接受PN后發(fā)生PNAC的主要危險(xiǎn)因素。

由于PN應(yīng)用過(guò)程中靜脈置管的影響，新生兒發(fā)生感染的幾率急速上升。當(dāng)新生兒發(fā)生感染時(shí)，自身炎癥反應(yīng)加重，產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子及大量活性氧自由基。而炎性細(xì)胞因子如TNF-a和白細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧自由基可直接損害肝細(xì)胞，使膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分泌受抑制，從而引起肝內(nèi)膽汁淤積[9]。此外，膽汁酸在腸內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷加重下，導(dǎo)致鵝脫氧膽酸向疏水性和肝毒性較高的石膽酸 （一種毒性膽鹽）轉(zhuǎn)變，肝細(xì)胞重吸收攝取石膽酸后，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[10]。最近有研究發(fā)現(xiàn)[11]，巨噬細(xì)胞中存在的IL-1β/NF-κB信號(hào)通路是PNAC 的關(guān)鍵分子轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，通過(guò)激活肝細(xì)胞NF-κB，抑制負(fù)責(zé)膽汁和植物甾醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而影響肝細(xì)胞膽汁的攝取，導(dǎo)致膽汁淤積。

Kim 等[12]的研究表明，PNAC組新生兒相比非PNAC組的禁食時(shí)間明顯更長(zhǎng)，PNAC的發(fā)生率與禁食時(shí)間長(zhǎng)短緊密相關(guān)，禁食時(shí)間越長(zhǎng)，PNAC發(fā)生率越高。分析其原因可能是新生兒長(zhǎng)期禁食，會(huì)導(dǎo)致腸道因缺乏食物刺激造成腸道功能下降，引起各類胃腸激素的分泌逐漸減少，膽囊收縮能力減退以及膽囊排空受阻，且膽汁酸的分泌和釋放減少，易出現(xiàn)膽汁淤積，引起膽汁酸肝腸循環(huán)障礙[13]。同時(shí)，腸道缺乏食物刺激還會(huì)引起腸蠕動(dòng)功能下降，腸黏膜萎縮變薄造成腸道屏障及免疫功能降低，促使小腸細(xì)菌易位以及敗血癥的發(fā)生，導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷加重和感染，進(jìn)而造成膽汁淤積[14]。

PN 持續(xù)時(shí)間與 PNAC 的發(fā)生緊密相關(guān)。研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)[15]，PNAC多發(fā)生在應(yīng)用PN的2周后，長(zhǎng)期執(zhí)行PN 可能導(dǎo)致新生兒營(yíng)養(yǎng)成分包括氨基酸、葡萄糖、脂肪乳以及熱卡攝入過(guò)量，而脂肪乳中植物甾醇的堆積會(huì)阻塞膽管，引起肝細(xì)胞腫脹，從而引起膽汁淤積。Lauriti 等[16]在一項(xiàng) 10 多年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，PNAC 的發(fā)生率與PN 持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，總的PNAC 的發(fā)病率為28.2%，而PN>2個(gè)月的新生兒PNAC 的發(fā)生率則高達(dá)60.9%。

三大營(yíng)養(yǎng)中氨基酸及脂肪乳的攝入量也是PNAC的危險(xiǎn)因素之一。有報(bào)道顯示[17]，氨基酸的累積攝入量與膽汁淤積程度顯著相關(guān)，新生兒體內(nèi)氨基酸代謝相關(guān)酶類活性不強(qiáng)，腎臟排泄氮的能力不足，而高劑量氨基酸無(wú)法于腸道及肝臟中被完全吸收、轉(zhuǎn)變及代謝，出現(xiàn)氨基酸于體循環(huán)中過(guò)量累積，造成高蛋氨酸血癥，從而引起PNAC。但Yan W等[18]最新研究表明，相對(duì)其他氨基酸，?；撬嵋蚩梢酝ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)滲透壓、增加膜穩(wěn)定性以及解毒作用而對(duì)肝臟產(chǎn)生保護(hù)作用。提示新生兒PN的氨基酸成分及用量可能與 PNAC 相關(guān)，如何制定合理的新生兒氨基酸配方應(yīng)得到臨床兒科醫(yī)師的重視。Hojsak 等[19]通過(guò)薈萃分析亦證明靜脈攝入過(guò)量的脂肪乳可能導(dǎo)致膽汁淤積，加重PNAC發(fā)生的危險(xiǎn)性。過(guò)多的脂肪乳易發(fā)生肝細(xì)胞堆積，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化及脂肪變性，形成有毒代謝產(chǎn)物，最終誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。Koseesirikul等[20]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈攝入過(guò)高熱卡可能誘發(fā)PNAC。新生兒體內(nèi)攝入超過(guò)身體營(yíng)養(yǎng)所學(xué)的過(guò)量熱卡會(huì)增加肝臟內(nèi)水分、糖原和脂肪的沉積，造成膽管阻塞和肝細(xì)胞腫脹，并引發(fā)肝臟脂肪氧化變性，最終導(dǎo)致膽汁淤積。

綜上所述，接受PN>14 d的新生兒發(fā)生PNAC的發(fā)病率為12.46%，應(yīng)予以重視。為了新生兒能更為安全、規(guī)范地使用PN，臨床兒科醫(yī)師應(yīng)注意預(yù)防保健工作，需要及早預(yù)防與診斷PNAC的危險(xiǎn)因素，提倡盡早腸內(nèi)喂養(yǎng)，縮短禁食時(shí)間和PN持續(xù)時(shí)間，積極預(yù)防控制感染，改善PN營(yíng)養(yǎng)組分構(gòu)成比例，降低氨基酸與脂肪乳的總計(jì)使用量，從而減少 PNAC 的發(fā)生。◇

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Risk Factors Analysis of Neonatal Parenteral Nutrition Related Cholestasis

ZHANG Ye，XU Yun-xian，LI Na，CHEN Xiao-qing

（Department of Pediatrics，The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University Nanjing 210013，China）

Abstract：Objective To investigate the prevalence of parenteral nutrition related cholestasis （PNAC）in neonates after receiving parenteral nutrition （PN），and to analyze the risk factors，and to provide reference for prevention and intervention of PNAC.Method Totally 289 newborns who received PN in Jiangsu Women and Children Health Hospital were selected as the subjects of study from March 2018 to December 2020.According to whether PNAC occurred，they were divided into two groups.The general clinical data，enteral nutrition and PN status of the two groups were analyzed retrospectively to explore the risk factors affecting the occurrence of PNAC.Result Among 289 newborns who received PN，36 cases （12.46%）had PNAC.The difference of gestational age，body mass，infection，fasting time，PN duration，fat milk accumulation，amino acid accumulation，glucose accumulation，PN 14 d and PN heat card accumulation were statistically significant （P<0.05）.The results of logistic multivariate analysis showed that the main risk factors of PNAC were infection，fasting time，PN duration，fat milk accumulation，amino acid accumulation and PN heat card accumulation.Conclusion The prevention and control of neonatal infection，the early start of enteral feeding and the shortening of PN duration as soon as possible，as well as the decrease of the accumulation of amino acids，fat milk，PN heat card，are useful measures to significantly reduce the occurrence of PNAC in newborns.

Keywords：newborn;parenteral nutrition;cholestasis;risk factor