徐東波,李艷靜,李站領(lǐng),常占平

(秦皇島市第三醫(yī)院,河北 秦皇島 066001)

根據(jù)2015年全球哮喘防治倡議(GINA)哮喘指南中提出的定義，哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)是一種以持續(xù)氣流受限，并同時(shí)具備哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)部分特征的呼吸系統(tǒng)疾病[1-2]。研究顯示約46%的哮喘患者同時(shí)存在COPD的癥狀，而這一比例在中老年人患者中更高[3-4]。與單純的哮喘或 COPD 患者相比較，同時(shí)具有哮喘和COPD特征的ACOS患者會(huì)具有頻繁的急性加重發(fā)作、較差的生活質(zhì)量、更快速的肺功能下降和更高的病死率，因此更應(yīng)值得臨床注意[5]。ACOS發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，臨床上治療主要是通過(guò)緩解癥狀、預(yù)防急性發(fā)作、改善或保護(hù)肺功能來(lái)改善患者生活質(zhì)量為目的[5]。目前，ACOS的臨床治療主要采用支氣管擴(kuò)張劑(β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥)、糖皮質(zhì)激素吸入、抗生素治療等，雖然取得了一些療效，但患者長(zhǎng)期易出現(xiàn)免疫功能降低、氣道真菌感染等問(wèn)題[6]。小青龍湯是治療支氣管哮喘、COPD的經(jīng)典方，以往臨床研究表明其對(duì)支氣管哮喘、COPD均有不同程度的改善作用[7-8]。本研究進(jìn)一步探討了小青龍湯聯(lián)合西藥治療ACOS的療效及對(duì)血清炎癥因子、肺功能的影響，以期為ACOS患者的治療提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合由GINA和全球慢性阻塞性肺病倡議(GOLD)共同起草的ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，包括復(fù)發(fā)性咳嗽、咳痰、呼吸困難或喘息，既往有哮喘或COPD疾病史，典型影像學(xué)表現(xiàn)及肺功能降低等。中醫(yī)證候診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·哮喘(修訂版)》[10]中哮病和喘病標(biāo)準(zhǔn)。②年齡40～75歲。③患者及其家屬均知情且同意參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他呼吸系統(tǒng)疾病如慢性肺源性心臟病、肺間質(zhì)纖維化、肺結(jié)核、肺癌者；②孕婦、妊娠期或哺乳期婦女；③伴心、肺、肝、腎、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙者；④對(duì)研究藥物過(guò)敏者；⑤近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用全身激素治療者。

1.3一般資料 選取2018年10月—2019年5月秦皇島市第三醫(yī)院呼吸科收治的80例ACOS患者，采取隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組40例，男18例，女22例；年齡40～73(59.7±3.8)歲;病程2.0～5.5(3.75±1.03)年；COPD肺功能分級(jí)[11]:Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)4例。研究組40例，男21例，女19例；年齡42～74(60.6±3.7)歲；病程2.2～5.3(3.25±1.01)年；COPD肺功能分級(jí):Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)19例，Ⅲ級(jí)14例，Ⅳ級(jí)3例。2組性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)秦皇島市第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)[(秦三院)科教第(2020-12)號(hào)]。

1.4治療方法 2組均給予抗感染、吸氧等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(阿斯利康制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140458，規(guī)格：160 μg/4.5 μg)吸入，2吸/次，每次2次；噻托溴銨吸入粉霧劑(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090279，規(guī)格：18 μg×6撳)1撳，每日1次。研究組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予小青龍湯治療。藥物組成：麻黃10 g、細(xì)辛6 g、半夏10 g、干姜10 g、桂枝10 g、白芍10 g、五味子10 g、炙甘草10 g。每日1劑，水煎，分2次服用。2組療程均為12周。

1.5觀(guān)察指標(biāo)

1.5.1哮喘控制測(cè)試和COPD測(cè)試評(píng)分 治療前后采用哮喘控制測(cè)試(ACT)評(píng)分評(píng)估哮喘控制情況，ACT總分25分，分?jǐn)?shù)越高控制效果越好[11]。以COPD測(cè)試(CAT)評(píng)分評(píng)估COPD控制情況，CAT總分40分，分?jǐn)?shù)越低控制效果越好[12]。

1.5.2血清炎癥因子指標(biāo) 2組患者分別于治療前后靜脈采血5 mL，采用ELISA法檢測(cè)血清中C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.5.3肺功能指標(biāo) 2組患者分別于治療前后采用肺功能檢測(cè)儀，檢測(cè)第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和呼氣峰值流速(PEFR)，計(jì)算FEV1與FVC比值。

1.5.4臨床療效 治療12周后，根據(jù)肺功能、臨床癥狀改善情況評(píng)定臨床療效。顯效：哮喘消失，臨床癥狀改善，肺功能恢復(fù)正常；有效：哮喘減輕，癥狀部分改善，肺功能有所改善；無(wú)效：癥狀未見(jiàn)明顯改善甚至加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.5不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后ACT和CAT評(píng)分比較 治療后，2組患者ACT評(píng)分均明顯升高(P均<0.05)，CAT評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且研究組ACT評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，CAT評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者治療前后ACT和CAT評(píng)分比較分)

2.22組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療后，2組CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著降低(P均<0.05)，且研究組CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.32組治療前后肺功能比較 治療后，2組FEV1、FEV1/ FVC、PEFR均較治療前顯著升高(P均<0.05)，且研究組上述肺功能指標(biāo)明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者治療前后肺功能比較

2.42組臨床療效比較 治療后，研究組總有效率為92.5%(37/40)，對(duì)照組總有效率為75.0%(30/40)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者治療12周后臨床療效比較

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組患者在治療期間均未報(bào)告嚴(yán)重哮喘和COPD進(jìn)展事件，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

3 討 論

哮喘和COPD均是臨床上常見(jiàn)的呼吸道和肺部疾病，具有一些共同的臨床特征。哮喘是一種慢性氣道疾病，其臨床主要特征為可逆性氣道阻塞、氣道高反應(yīng)性(AHR)和氣道炎癥[13]。COPD是以一種持續(xù)氣流受限為特征的疾病，其氣流受限不完全可逆，并且呈進(jìn)行性發(fā)展[14]。雖然哮喘和COPD是兩種不同的疾病，但在臨床實(shí)踐中要明確區(qū)分兩者并非易事。臨床研究發(fā)現(xiàn)15%～20%阻塞性氣道疾病(哮喘或COPD)患者存在哮喘和COPD重疊現(xiàn)象即ACOS，并且這一情況在老年患者中比例更高[15]。2014年，GINA和GOLD首次聯(lián)合提出ACOS概念，指出ACOS的特征是持續(xù)氣流受限，并同時(shí)兼具哮喘和COPD特征。目前ACOS具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為ACOS與氣道炎癥、氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)[16]。目前臨床上ACOS治療藥物主要包括支氣管擴(kuò)張劑(β2受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇、抗膽堿藥如異丙托溴銨)、糖皮質(zhì)激素等，可達(dá)到控制氣道炎性反應(yīng)，減輕氣道損傷，擴(kuò)張支氣管抑制支氣管痙攣的作用。但相關(guān)研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用也會(huì)帶來(lái)一系列問(wèn)題，如呼吸道真菌感染、免疫功能下降等。

ACOS屬中醫(yī)學(xué)“哮病”“痰飲”“喘證”“肺脹”等范疇[17]。其病機(jī)以肺脾腎虧虛為本，痰飲為標(biāo)，感受外邪是誘發(fā)因素，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。ACOS纏綿反復(fù)，病程較長(zhǎng)，ACOS急性發(fā)作多因久病肺虛復(fù)感外邪，治則以治肺、治標(biāo)為先。小青龍湯方中麻黃味辛、性溫，發(fā)汗解表，宣肺平喘，利水消腫；桂枝味辛、甘，性溫，發(fā)汗解肌，溫通經(jīng)脈，助陽(yáng)化氣；麻黃、桂枝兩者合用除外寒而宣肺氣，加強(qiáng)發(fā)汗、散寒、解表之力，共為君藥。干姜味辛、性熱，溫中散寒，回陽(yáng)通脈，溫肺化飲；細(xì)辛味辛、性溫，解表散寒，祛風(fēng)止痛，通竅，溫肺化飲；兩者共為臣藥，共奏溫肺化飲，兼助麻黃、桂枝解表祛邪之功。半夏味辛、性溫，燥濕化痰，和胃降逆；白芍味苦、酸，性微寒，養(yǎng)血益陰且防麻桂之過(guò)汗傷陰；五味子味酸、甘，性溫，收斂肺氣(止咳)；三者共為佐藥。炙甘草調(diào)和上述諸藥，為使藥。諸藥合用共奏解表散寒、溫肺化飲之功?，F(xiàn)代藥理研究也表明小青龍湯可通過(guò)CGMP-PKG信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路等減輕氣道炎癥反應(yīng)，抑制氣道重塑和平滑肌收縮等發(fā)揮治療哮喘、COPD的目的[18-19]。

ACT評(píng)分是一種簡(jiǎn)單有效、認(rèn)可度高的哮喘病情評(píng)估工具，其主要由5個(gè)方面(日常活動(dòng)、呼吸困難、夜間癥狀、緊急用藥和哮喘控制)構(gòu)成[20]。CAT評(píng)分是一種臨床上簡(jiǎn)單有效、認(rèn)可度高的COPD常用評(píng)估方式，其主要由8個(gè)方面(咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘、家務(wù)、戶(hù)外活動(dòng)、睡眠和精力)構(gòu)成[21]。肺功能為診斷支氣管哮喘和COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)EV1、FEV1/ FVC、PEFR等指標(biāo)是判斷氣流受限程度的可靠參數(shù)[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組ACT評(píng)分、FEV1/FVC、FEV1%、PEFR及總有效率顯著高于對(duì)照組，CAT則評(píng)分顯著低于對(duì)照組。表明小青龍湯聯(lián)合西藥可顯著改善ACOS患者臨床癥狀和肺功能。

臨床研究表明，與僅患有COPD或哮喘的患者相比，ACOS患者氣道炎癥浸潤(rùn)程度更高，體內(nèi)炎癥標(biāo)志物如CRP、IL-6、TNF-α上升更為明顯；同時(shí)ACOS患者的急性發(fā)作率更高，肺功能障礙嚴(yán)重[23]。ACOS疾病進(jìn)展中存在著細(xì)胞因子的調(diào)控失衡，導(dǎo)致持續(xù)性的炎癥狀態(tài)。其中促炎細(xì)胞因子CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α的水平升高是影響ACOS患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組，表明小青龍湯聯(lián)合西藥治療抗炎效果更為顯著，對(duì)于維持細(xì)胞因子平衡，促進(jìn)患者康復(fù)具有重要意義。

綜上所述，小青龍湯聯(lián)合西藥治療能有效減輕ACOS患者臨床癥狀，顯著改善患者肺功能，并可顯著降低炎癥因子水平，提高生活質(zhì)量，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。