馬玉芳，吳淑馨，溫雅璐，張 力，楊曉暉

(1. 北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京100078；3. 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700)

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥，患者臨床多以運動、感覺和自主神經(jīng)癥狀異常為主要表現(xiàn)?；颊叱跗谝赃h端對稱性的運動或感覺障礙為主，起病大多隱匿、緩慢且自覺癥狀嚴重程度不一；后期因感覺的喪失、疼痛的加重、步態(tài)不穩(wěn)而引起與跌倒、骨折、足部潰瘍、截肢有關的風險增加，甚至導致死亡。目前研究表明，糖尿病周圍神經(jīng)病變的進展與年齡、糖尿病病程、血糖控制不佳、高血脂水平、高血壓、肥胖、吸煙等危險因素相關[1-3]，臨床治療多從改善糖脂代謝、控制基礎病、營養(yǎng)神經(jīng)及止痛等針對某一機制進行治療，缺乏綜合性治療措施。八段錦是中醫(yī)導引術中傳統(tǒng)運動健身氣功之一，已有大量研究表明其對糖尿病患者有一定的療效，但是八段錦干預糖尿病周圍神經(jīng)病變的報道較少。本研究觀察了八段錦干預2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1診斷標準 糖尿病周圍神經(jīng)病變西醫(yī)診斷標準以《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]為準。中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5](試行)中糖尿病的臨床研究指導原則及《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[6]制定癥狀分級量化表。主癥有口燥咽干、怠倦乏力、固定部位刺痛、肢體麻木及肢體疼痛；次癥包括口渴喜飲、多食易饑、氣短懶言、五心煩熱、溲赤、便秘、肌膚甲錯、口唇紫暗、皮膚瘀斑、心悸、失眠、健忘及心煩。

1.1.2納入標準 ①符合以上2型糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標準；②接受糖尿病宣教、飲食控制、降糖及調脂等基礎治療至少1個月以上，血糖、血脂水平控制在穩(wěn)定狀態(tài)；③年齡30～70歲;④具有有良好的依從性，知情同意且自愿參與調查研究;⑤各項臨床資料完整。

1.1.3排除標準 ①實驗前1個月內用藥種類和劑量發(fā)生改變者(包括降糖藥、降脂藥、降壓藥)；②已診斷1型糖尿病、特殊類型糖尿病及妊娠期糖尿病患者；③合并嚴重的心肺肝腎等重要臟器功能不全，嚴重腦血管病等的患者；④患有格林巴利綜合征及精神病者；⑤妊娠期或哺乳期婦女及計劃妊娠或無避孕計劃的婦女；⑥有嚴重頸腰椎病變或者有明顯運動禁忌證的患者；⑦患者不配合或不能夠配合完成中醫(yī)癥狀、體征及有關病史資料的完整收集研究者。

1.1.4中止試驗標準 試驗中發(fā)生嚴重安全性問題，如心腦腎等重要臟器原有疾患急劇惡化，或因原有基礎病加重或其他意外導致患者不能繼續(xù)按照方案進行飲食、運動治療者。

1.1.5退出、脫落及失訪的處理 納入病例受試者依從性差，發(fā)生嚴重不良事件，發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗，自行退出者等，均為脫落病例，統(tǒng)計分析時，結合實際情況進行處理：發(fā)生不良反應者則計入不良反應的統(tǒng)計；因無效而自行脫落者則計入療效分析；試驗未堅持1/2療程者視為自行脫落，超過1/2療程者計入療效分析。

1.2一般資料 本研究以2019年3月—2020年10在北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院門診或者住院部就診的2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者為觀察對象，并在受試者簽署知情同意書后開展試驗，研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。共計納入受試者67例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為2組：試驗組35例，男15例，女20例；年齡(60.4±8.6)歲；糖尿病病程(11.8±7.9)年；糖尿病周圍神經(jīng)病變病程(5.3±3.9)年；體質指數(shù)(BMI)(26.06±3.96)kg/m2；腰臀比0.96±0.30。對照組32例，男14例，女18例；年齡(60.9±5.2)歲；糖尿病病程(13.0±7.6)年；糖尿病周圍神經(jīng)病變病程(6.3±4.4)年;BMI(26.45±1.99)kg/m2；腰臀比0.96±0.55。2組患者性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病周圍神經(jīng)病變病程、BMI、腰臀比比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.3干預方法

1.3.1試驗組 給予糖尿病宣教、飲食控制、降糖調脂、營養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。試驗前2周由經(jīng)過傳統(tǒng)功法培訓的專人教導八段錦的練習方法，功法以國家體育總局發(fā)行的相關光盤和教材為準[7]。待患者掌握后，在常規(guī)治療(包括糖尿病宣教、飲食控制、降糖及營養(yǎng)神經(jīng)等療法)基礎上每日鍛煉1次，每次保證30 min以上，每周至少5次，每周隨訪1次，對患者進行動作糾正指導和記錄周運動日記，隨訪12周。

1.3.2對照組 在試驗組相同的常規(guī)治療基礎上指導患者進行常規(guī)運動，規(guī)定每日運動時間30 min以上，每周至少5次，每周隨訪1次，記錄周運動日記，隨訪12周。

1.4觀察指標

1.4.1主要結局指標 ①中醫(yī)癥狀積分：分別于干預前后應用癥狀分級量化表采集癥狀信息，根據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)的無、輕、中、重4個層次，主癥(共計5項)分別記以0,2,4,6分，而次癥(共計13項)分別記以0,1,2,3分，各項評分累積結果則為中醫(yī)證候積分，最高分69分，得分越低說明癥狀越輕。②密西根糖尿病周圍神經(jīng)病評分(MDNS)：進行疾病嚴重程度評價，本表中腳趾振動覺，10 g尼龍絲測試根據(jù)正常、減退、消失分別記以0，1，2分；腳趾針刺覺依據(jù)疼痛的有無記以0，2分；肢體遠端肌力6項根據(jù)肌力的正常、輕到中度、重度、不能運動劃分等級分別記以0,1,2,3分；四肢腱反射則以存在、亢進、消失分級并記以0,1,2分，最高分50分，評分越高提示病變越嚴重。

1.4.2神經(jīng)傳導速度及皮膚交感反應 分別于干預前后使用丹麥丹迪公司生產(chǎn)的肌電圖/誘發(fā)電位儀(商品名：keypoint,型號：9031A070)檢測運動神經(jīng)傳導速度(MCV)、感覺神經(jīng)傳導速度(SCV)、雙下肢皮膚交感反應潛伏期及波幅。檢測由北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院肌電圖室的專業(yè)技師進行操作，每個受試者處于仰臥位，保持安靜放松的狀態(tài)，受試者房間溫度保持在24～26℃，患者皮膚溫度高于32℃。皮膚交感反應檢測時，采用刺激強度15～25 mV，刺激時長0.1 ms，分析時間1 s/D,靈敏度為0.5 mV/D。

1.4.3血糖及血脂水平 分別于干預前后檢測2組患者血糖[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]及血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]水平。

1.4.4臨床療效 ①證候療效：根據(jù)尼莫地平法計算療效指數(shù)[(療前積分-療后積分)/療前得分×100%],評估2組干預12周后療效。顯效：中醫(yī)癥狀明顯改善，癥狀積分減少，療效指數(shù)≥70%；有效：中醫(yī)癥狀均有好轉，癥狀積分減少,30%≤療效指數(shù)<70%；無效：中醫(yī)癥狀均無明顯改善，甚或加重，癥狀積分無變化，療效指數(shù)<30%。②疾病療效:2組干預12周后進行評估，顯效：臨床體征明顯改善，MDNS評分減少>70%；有效：臨床體征均有好轉，MDNS評分減少30%～70%；無效：臨床體征均無明顯改善，甚或加重，MDNS評分無變化。

1.4.5安全性指標 分別于干預前及干預12周后檢測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖、肝腎功等安全性指標。

2 結 果

2.12組研究完成情況 試驗組2例(5%)、對照組3例(9%)因非疾病原因脫落，脫落病例均未完成試驗周期的1/2，均不納入療效分析僅做基線資料分析。

2.22組中醫(yī)癥狀積分及MDNS評分比較 干預12周后，試驗組中醫(yī)癥狀積分及MDNS評分均明顯低于治療前及同期對照組(P均<0.05)，而對照組干預后中醫(yī)癥狀積分及MDNS評分均無明顯變化(P均>0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者干預前后中醫(yī)癥狀積分、MDNS評分比較分)

2.32組干預前后神經(jīng)傳導速度及皮膚交感反應比較 干預12周后，試驗組雙側腓總MCV及雙側腓腸SCV均明顯加快(P均<0.05)，雙足皮膚交感反應潛伏期縮短(P均<0.05)，雙足皮膚交感反應波幅提高(P均<0.05)。對照組雙側腓總神經(jīng)MCV、腓腸神經(jīng)SCV及右足皮膚交感反應波幅和潛伏期均無明顯變化(P均>0.05)，左足皮膚交感反應波幅提高(P<0.05)，左足皮膚交感反應潛伏期較前縮短(P<0.05)。干預后試驗組雙側腓總神經(jīng)MCV和雙側腓腸神經(jīng)SCV均明顯快于對照組(P均<0.05)，但2組皮膚交感反應波幅及潛伏期比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者干預前后MCV、SCV、皮膚交感反應比較

2.42組干預前后糖脂代謝水平比較 2組患者干預前FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。干預12周后，2組患者FPG、2hPG、HbA1c及試驗組TC水平均較干預前降低(P均<0.05)，但2組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組患者TG、LDL、HDL水平干預前后比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者干預前后FPG、2 hPG、 HbA1c、TC、TG、LDL、HDL比較

2.52組療效比較 干預12周后，試驗組證候療效總有效率為81.8%，疾病療效總有效率為78.8%，對照組分別為51.7%和48.3%，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者干預12周后療效比較 例(%)

2.62組安全性指標比較 2組患者干預前后血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功及心電圖、實驗室檢查結果均無明顯異常。

3 討 論

糖尿病除了以慢性高血糖為典型特征外，還引起多系統(tǒng)損害，臨床常表現(xiàn)為癥狀多樣的并發(fā)癥，其中以大血管和(或)微血管損害為主的并發(fā)癥占大多數(shù)。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會[8]預測，到2030年全球糖尿病患病人數(shù)將達5.78億人，其中以2型糖尿病居多，而在2型糖尿病患者中一半以上的人會并發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變。中國作為人口大國，隨著老齡化社會的推進和經(jīng)濟水平的提高，糖尿病患病率居高不下。隨著糖尿病病程的推進，糖尿病周圍神經(jīng)病變引發(fā)足潰瘍、畸形及截肢的風險急劇加大，后期易合并感染而導致患者死亡。此外糖尿病周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)疼痛對患者的睡眠、情緒和功能產(chǎn)生負面影響，影響日常生活及工作，降低生活質量。糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機制目前尚無定論，有研究認為，其發(fā)生與糖脂代謝紊亂后氧化應激反應和炎癥引起的神經(jīng)功能障礙及細胞死亡、神經(jīng)營養(yǎng)因子和維生素B12缺乏、自身免疫等因素相關[9]。因此，對糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療主要從以下兩方面進行：①基礎性治療。主要是采用的方式有控制血糖、血脂水平，減輕體重，飲食控制及生活方式干預等。②對癥治療。糖尿病周圍神經(jīng)病變患者承受的最大痛苦是病變引起的神經(jīng)性疼痛問題，減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛是對癥治療時首先要考慮的問題。目前臨床止痛藥物多選用阿片鎮(zhèn)痛劑、抗驚厥藥及抗抑郁藥，近期一些抑制谷氨酰胺能神經(jīng)傳遞、N-甲基-天冬氨酸受體、大麻素和人源化抗神經(jīng)生長因子單克隆抗體的突觸前調節(jié)的新興藥品亦被用于糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛的治療[10]。可見，臨床上對于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，無論是采用藥物還是非藥物療法，大多是針對不同的目標或靶點進行單一干預，其治療效果一般，缺乏特異性綜合療法。糖尿病周圍神經(jīng)病變在中醫(yī)學中歸屬于“痹癥”“消渴病痹癥”范疇，雖然歷代醫(yī)家對于本病的認識各有體會，但均認為引起本病的病理因素不外乎“痰、瘀、寒、濕、虛”等，因此治療上多采用活血化瘀、溫陽散寒、化痰通絡及益氣祛濕等方法來辨證論治[11-13]。就目前治療現(xiàn)狀而言，無論是采用單純西醫(yī)、中醫(yī)治療，或者中西醫(yī)結合治療，對于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者而言都需要長久服用藥物或者定期去醫(yī)院就診，這不僅增加了患者經(jīng)濟負擔，而且長期治療使患者依從性下降。

八段錦是中醫(yī)導引術之一，最早可追溯至宋代，隨著時間的推移和流傳，形成了較為完整的八段式功法，并大面積推廣使用。本研究采用立式八段錦開展研究，其8個動作輕柔舒緩、動靜相宜、圓活連貫、松緊結合，再配合細、長、勻、緩、深的腹式呼吸，以達到動以養(yǎng)形、靜以養(yǎng)神、形神俱養(yǎng)的目的，起到協(xié)調臟腑陰陽、行氣活血、舒經(jīng)活絡、強身健骨的功效。現(xiàn)代研究表明，八段錦具有改善焦慮、抑郁狀態(tài)；調節(jié)血壓、血糖、睡眠；緩解糖尿病患者癥狀及提高生活質量等作用，在運動療法中具有很大的優(yōu)勢[14-15]。高血糖狀態(tài)下引起機體發(fā)生氧化應激反應，激活多元醇途徑等相關應激通路，使得周圍神經(jīng)受損而加重糖尿病周圍神經(jīng)病變患者病情，嚴格的血糖控制可以有效預防糖尿病周圍神經(jīng)病變的進展，改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的癥狀。八段錦運動還可有效激活副交感系統(tǒng)活動，通過膽堿能抗炎通路抑制炎癥反應，從而抑制體內氧化應激[16]。本研究結果表明，八段錦干預后患者中醫(yī)癥狀積分、MDNS評分均比治療前及對照組低，證候療效和疾病療效均明顯高于對照組，血糖指標雖與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，但較治療前明顯降低，可見八段錦在改善癥狀、控制血糖水平方面有著不可或缺的優(yōu)效性。

神經(jīng)傳導速度通常被用于評估糖尿病周圍神經(jīng)病變患者疾病嚴重程度，相較其他評價指標，其具有較高的敏感性及特異性。本研究表明，八段錦干預后患者雙側腓總MCV及雙側腓腸SCV均較治療前及對照組快，這與王立強等[15]的研究結果一致，可見八段錦在改善神經(jīng)傳導速度方面具有優(yōu)勢。糖尿病周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)的損傷不僅累及到大的有髓神經(jīng)纖維，亦累及小的神經(jīng)纖維。皮膚交感反應測定是利用電生理原理，記錄電刺激后離子跨膜運動引起電壓的變化情況，可以依此來反映無髓小纖維神經(jīng)病變情況。魏易瓊等[17]研究發(fā)現(xiàn)，皮膚交感反應在檢測糖尿病周圍神經(jīng)病變患者小纖維功能障礙方面具有較高的可靠性。本研究表明，經(jīng)八段錦干預后糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的雙足皮膚交感反應潛伏期較療前降低，雙足皮膚交感反應波幅較前提高，但2組之間差異性不大，這可能與患者大部分都是老年人以及自身的適應性和依存性等影響檢測結果有關。有研究發(fā)現(xiàn)，針對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，應用降膽固醇藥物和降低三酰甘油等藥物控制血脂水平時，會減緩糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的疾病進展，改善患者的臨床癥狀[18]。沈鶯等[19]研究發(fā)現(xiàn)，八段錦可有效調節(jié)糖尿病前期患者血糖血脂水平，改善患者身體形態(tài)，提升糖尿病前期轉正率。本研究表明八段錦干預后TC水平下降，而TC為動脈硬化粥樣的危險因素，提示八段錦干預治療方案可能會在有效治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的同時有防治血管病變的獲益性。

綜上所述，八段錦作為一種健身氣功，其將養(yǎng)生保健與疾病治療結合于一體，不產(chǎn)生毒副作用，而且運動不限場地，患者更易于接受,對干預糖尿病周圍神經(jīng)病變有一定的療效和優(yōu)勢，可提高糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的生活質量。但是本研究樣本量較小，觀察時間僅12周，后續(xù)尚需進一步開展大樣本、多中心、長隨訪的臨床試驗來獲取更多的證據(jù)支撐。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。