補(bǔ)肺益腎湯聯(lián)合孟魯司特治療礦區(qū)哮喘緩解期肺腎陰虛證患者療效觀察

胡紹豐，郭永彬，張立明，李彩虹，焦麗潔，姜鴻雁，肖雪娜

(唐山市第三醫(yī)院，河北 唐山 063100)

支氣管哮喘是臨床常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，經(jīng)規(guī)范化診治，大部分患者癥狀可得到良好控制而轉(zhuǎn)入臨床緩解期[1]，此期患者無(wú)明顯癥狀，但氣道炎癥仍然存在[2]。礦區(qū)空氣中含有高濃度的二氧化硅粉塵、煤塵等有害物質(zhì)，緩解期哮喘患者暴露此環(huán)境中，易加重氣道炎癥，增加急性發(fā)作頻率。因此，長(zhǎng)期生活在礦區(qū)的哮喘患者即使處于臨床緩解期，預(yù)防哮喘發(fā)作仍是重中之重。當(dāng)前臨床對(duì)長(zhǎng)期特定環(huán)境暴露的緩解期哮喘患者缺少相應(yīng)的治療指南，一般采用糖皮質(zhì)激素吸入維持治療，旨在抑制氣道炎癥，但長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)，患者用藥依從性差，影響哮喘控制。孟魯司特屬于白三烯受體拮抗劑，其是糖皮質(zhì)激素之外能單獨(dú)使用的哮喘長(zhǎng)期控制性藥物，但對(duì)氣道炎癥控制效果不如糖皮質(zhì)激素[3]。中醫(yī)認(rèn)為，肺、腎、脾三臟虧虛，功能失調(diào)，氣機(jī)運(yùn)行失常是引發(fā)哮喘發(fā)生的根本，肺主氣司呼吸，腎主納氣，使得哮喘緩解期患者多存在肺衛(wèi)氣陽(yáng)虛弱，漸而損及脾氣脾陽(yáng)，最終傷及腎氣、腎陽(yáng)等，故中醫(yī)治療以補(bǔ)肺益腎為主要原則。既往研究發(fā)現(xiàn)，除了持續(xù)性氣道慢性炎癥是哮喘的重要病理機(jī)制外，免疫學(xué)機(jī)制也參與了哮喘的發(fā)生發(fā)展[4]。本研究從氣道炎癥、肺功能、免疫學(xué)等多個(gè)方面觀察了補(bǔ)肺益腎湯聯(lián)合孟魯司特對(duì)礦區(qū)哮喘緩解期肺腎陰虛證患者的防治效果，旨在為此類患者哮喘控制提供參考。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①以夜間或凌晨反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶為主要臨床特征，疾病發(fā)作時(shí)雙肺可聞及哮鳴音；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)、激發(fā)試驗(yàn)均呈陽(yáng)性；③呼氣流量峰值平均每日晝夜變異率大于10%或平均每周變異率大于20%。哮喘臨床緩解期指無(wú)喘息、氣急、胸悶等癥狀，并維持1年以上。

1.1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]辨證符合肺腎陰虛證：易自汗，怕風(fēng)；短氣息促，動(dòng)則為甚；腰酸腿軟，不耐勞累；脈細(xì)數(shù)或沉細(xì)；舌紅少苔或舌胖苔白。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)且處于哮喘緩解期；年齡18～60歲；近1個(gè)月內(nèi)未使用激素類或其他類藥物治療；治療前1周內(nèi)未無(wú)相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾??；精神意識(shí)清楚，溝通無(wú)障礙，對(duì)本次研究能夠配合治療；患者及其家屬對(duì)此次研究?jī)?nèi)容均知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 處于哮喘其他期者；由其他肺部疾病或刺激性氣體原因造成的慢性咳嗽、喘息者；伴腫瘤、艾滋病等原發(fā)性疾病者；肺部嚴(yán)重感染者；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)補(bǔ)肺益腎湯中藥成分過(guò)敏者；合并心、肝、腎、腦等其他器官嚴(yán)重病變者；在本地礦區(qū)居住不足20年者；臨床資料不全，無(wú)法判定具體療效者。

1.4一般資料 本研究經(jīng)唐山市第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核后，于2018年9月—2019年2月招募長(zhǎng)期在唐山礦區(qū)居住的支氣管哮喘緩解期且辨證屬于肺腎陰虛證患者100例，將納入患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組50例，男32例，女18例；年齡22～58(41.2±10.3)歲；病程2～6(3.98±1.19)年。觀察組50例，男30例，女20例；年齡23～60(41.1±10.1)歲；病程2～5(3.83±1.16)年。2組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法 2組患者均給予孟魯司特鈉片(魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083372，規(guī)格：10 mg/片)口服，10 mg/次，1次/d，持續(xù)治療4周。對(duì)照組不給予其他治療，觀察組同時(shí)給予補(bǔ)肺益腎湯治療。補(bǔ)肺益腎湯藥方：黃芪20 g、淫羊藿15 g、蛤蚧15 g、太子參20 g、山萸肉15 g、五味子10 g、地龍10 g、川貝母10 g、金蕎麥根10 g、杏仁10 g、紫蘇子10 g、陳皮10 g、甘草10 g。治療過(guò)程中咳嗽較頻繁者加百部、紫菀各10 g；短氣息促者加桔梗、葶藶子各10 g；腰膝酸軟者加川牛膝、熟地黃各10 g。1劑/d，水煎服，持續(xù)治療4周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 治療前后對(duì)患者易自汗、短氣息促、腰酸腿軟癥狀進(jìn)行評(píng)分，無(wú)癥狀記為0分，偶爾有癥狀出現(xiàn)記為1分，癥狀發(fā)作頻繁但不影響睡眠記為2分，癥狀持續(xù)發(fā)作并嚴(yán)重影響睡眠及活動(dòng)記為3分[7]。

1.6.2肺功能 治療前后采用科時(shí)邁便攜式肺功能儀(型號(hào)：PONY FX)測(cè)量患者肺活量(FVC)、最大用力呼吸峰流量占預(yù)計(jì)值百分比(PEF%)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)。

1.6.3呼出氣一氧化氮(FeNO)含量 治療前后采用無(wú)錫尚沃生物科技有限公司生產(chǎn)的納庫(kù)倫一氧化氮分析儀檢測(cè)器(型號(hào)：SV-02E-SEU)測(cè)量FeNO含量。

1.6.4誘導(dǎo)痰樣本中炎癥因子水平 治療前后取患者誘導(dǎo)痰液，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定痰中白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平。

1.6.5T細(xì)胞亞群水平 治療前后抽取2組患者空腹靜脈血，應(yīng)用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.6.6不良反應(yīng) 記錄2組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較使用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)分析均符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較使用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療4周后，2組患者易自汗、短氣息促、腰酸腿軟積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組礦區(qū)哮喘緩解期患者治療前及治療4周后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組患者治療前后FVC、FEV1、PEF%比較治療4周后，觀察組患者FVC、FEV1、PEF%明顯高于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)，對(duì)照組治療前后FVC、FEV1、PEF%比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組礦區(qū)哮喘緩解期患者治療前后 FVC、FEV1、PEF%比較

2.32組患者治療前后FeNO及痰液中IL-4、IL-6水平比較 治療4周后，2組患者FeNO及痰液中IL-4、IL-6水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組患者均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組礦區(qū)哮喘緩解期患者治療前后 FeNO及痰液中IL-4、IL-6水平比較

2.42組患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較 治療4周后，2組患者CD4+、CD4+/CD8+均明顯升高(P均<0.05)，CD8+明顯下降(P均<0.05)，且觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，CD8+明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組礦區(qū)哮喘緩解期患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較

2.52組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)2例(4%)，其中輕微腹瀉1例，輕度消化不良1例；對(duì)照組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)6例(12%)，其中輕度消化不良2例，睡眠障礙2例，腹瀉2例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1.223，P=0.269)。

3 討 論

支氣管哮喘是由多種炎癥介質(zhì)與炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的氣道慢性炎癥性疾病。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在我國(guó)20歲及以上人群中，支氣哮喘發(fā)病率為4.2%，其中有26.2%患者存在不同程度的氣流受限[8]。2019年，哮喘全球防治創(chuàng)議再次強(qiáng)調(diào)“哮喘的總體控制”這一治療目標(biāo)，即：既要控制當(dāng)前哮喘癥狀，又要降低未來(lái)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。生活在礦區(qū)的哮喘患者，持續(xù)性暴露在高濃度二氧化硅粉塵、煤塵等空氣中，導(dǎo)致急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)較高，而當(dāng)前短期內(nèi)改變礦區(qū)空氣質(zhì)量這一客觀因素比較困難。糖皮質(zhì)激素可有效控制哮喘患者氣道炎癥，但長(zhǎng)期服用可引起皮質(zhì)醇增多癥、骨質(zhì)疏松等諸多不良反應(yīng)，并且停藥后易復(fù)發(fā)。孟魯司特屬于一種白三烯受體拮抗劑，其與氣道中的Ⅰ型半胱氨酰白三烯(與哮喘的病理生理過(guò)程相關(guān))具有親和性和選擇性，可抑制氣道炎癥反應(yīng)，控制哮喘進(jìn)展，不良反應(yīng)少，服用方便，總體上安全有效，但其單用對(duì)哮喘氣道炎癥控制效果相對(duì)較弱。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為支氣管哮喘主要病機(jī)在于肺腎氣機(jī)失調(diào)，宿痰伏肺，遇誘因或外邪侵犯，引動(dòng)伏痰，痰阻氣道，痰氣互相搏擊致哮喘癥狀發(fā)作。治則當(dāng)以“急則攻邪治標(biāo)，緩則扶正固本”。腎主納氣，肺主宣降，肺腎虧耗則氣機(jī)失調(diào)，攝納無(wú)權(quán)，出現(xiàn)呼吸喘促，故“固本”首推“強(qiáng)腎補(bǔ)肺”。本次納入患者長(zhǎng)期居住在礦區(qū)，礦區(qū)大氣中的煤塵、二氧化硅等污染物經(jīng)呼吸入肺，致使肺氣受損，運(yùn)行失調(diào)，肺為腎之母臟，肺久虛則累及腎臟，因此，肺腎兩虛是礦區(qū)支氣管哮喘緩解期患者主要病機(jī)。本研究根據(jù)礦區(qū)哮喘緩解期患者中醫(yī)病機(jī)，擬補(bǔ)肺益腎湯進(jìn)行防治，方中太子參可補(bǔ)氣生津、益氣健脾、生津潤(rùn)肺；蛤蚧具有溫中益腎、補(bǔ)肺平喘的功效，太子參與蛤蚧聯(lián)用可補(bǔ)肺益腎；黃芪、地龍可補(bǔ)肺健脾、益氣固表、清肺平喘；山萸肉、淫羊藿可補(bǔ)腎納氣；五味子可斂肺補(bǔ)腎、益氣收汗；金蕎麥根可清熱祛瘀；川貝母滋陰潤(rùn)肺、消痰止咳，川貝母、地龍與金蕎麥根合用可起到祛瘀排痰、止咳平喘的效果；杏仁可發(fā)揮潤(rùn)肺平喘止咳之功效；紫蘇子可降氣消痰、止咳平喘；陳皮可理氣健脾、燥濕化痰；甘草可清熱解毒、祛痰止咳，也可調(diào)和諸藥?？v觀此方，共奏潤(rùn)肺補(bǔ)腎、清熱化痰、平喘止咳之功。本研究結(jié)果顯示，治療4周后觀察組患者主要中醫(yī)癥狀積分均明顯低于對(duì)照組，F(xiàn)VC、FEV1、PEF%明顯高于對(duì)照組，與趙巖等[9]研究結(jié)果基本一致。提示補(bǔ)肺益腎湯可緩解患者因肺腎氣虛導(dǎo)致的肺氣不足、腎不納氣等癥狀，并可提高肺功能。

近年來(lái)研究認(rèn)為，氣道炎癥反應(yīng)與免疫功能紊亂是支氣管哮喘發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。機(jī)體在受到外界刺激下，氣道炎癥細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶作用于L-精氨酸合成釋放一氧化氮炎性介質(zhì)，并參與氣道炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致FeNO升高，F(xiàn)eNO 主要反映支氣哮喘患者機(jī)體Th2通路的氣道炎癥水平[10-11]。在氣道炎癥因子中，IL-4可激活B淋巴細(xì)胞，刺激肥大細(xì)胞崩解而釋放大量的炎性介質(zhì)，進(jìn)而加重哮喘氣道炎癥反應(yīng)；IL-6 屬于多功能細(xì)胞因子，其不僅可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，而且在抗感染免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。T淋巴細(xì)胞可分為輔助性T細(xì)胞以及抑制性T細(xì)胞。CD4+屬于輔助性T細(xì)胞，其可促進(jìn)人體免疫細(xì)胞增殖與分化，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；CD8+屬于抑制性T細(xì)胞，它能抑制B細(xì)胞生成抗體，降低機(jī)體免疫力。CD4+與CD8+的比值是臨床上常用的免疫調(diào)節(jié)指標(biāo)，正常參考值為1.4～2.5，當(dāng)比值低于1.4時(shí)，表明免疫功能處于紊亂狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療4周后觀察組患者FeNO及痰液中IL-4、IL-6水平明顯低于對(duì)照組，CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，與蔣朱秀等[12]研究結(jié)果相近。提示在孟魯司特治療基礎(chǔ)上增加補(bǔ)肺益腎湯治療，可進(jìn)一步減輕礦區(qū)哮喘緩解期患者氣道炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，有利于防止急性發(fā)作。分析與補(bǔ)肺益腎方中藥物作用有關(guān)，其中黃芪可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡來(lái)抑制氣道炎癥[13-14]；金蕎麥根含原花色苷元，可減少炎性介質(zhì)分泌，抑制炎癥反應(yīng)[15]；川貝母富含維生素A和維生素C，具有提高免疫功能的效果[16-17]；杏仁含有微量氫氰酸，能有效鎮(zhèn)咳平喘，有助于進(jìn)一步抑制患者機(jī)體炎癥反應(yīng)[18-20]。本研究中，2組患者治療期間不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，說(shuō)明補(bǔ)肺益腎湯與孟魯司特應(yīng)用安全。

綜上所述，補(bǔ)肺益腎湯聯(lián)合孟魯司特可有效改善礦區(qū)支氣管哮喘緩解期肺腎陰虛證患者中醫(yī)癥狀，提高肺功能，分析與減輕氣道炎癥、提高機(jī)體免疫功能有關(guān)。后續(xù)將通過(guò)大樣本、多中心及長(zhǎng)期觀察來(lái)進(jìn)一步明確該方的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。