胡清韻綜述，陳柯萍審校

心血管植入型電子器械（CIED）包括永久起搏器、埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）、心臟再同步化治療（CRT）起搏器和除顫器等，主要用于治療緩慢型和快速型心律失常、心力衰竭及預(yù)防心原性猝死[1]。隨著人口老齡化的加劇，CIED 的需求量逐年增加。全球范圍內(nèi)，心臟起搏器年植入量超過(guò)100 萬(wàn)臺(tái)，ICD 的年植入量達(dá)40 萬(wàn)臺(tái)[2]。許多植入CIED 的患者合并有心房顫動(dòng)（房顫）或其他疾病，需長(zhǎng)期接受抗凝治療。在植入永久起搏器、ICD及CRT的患者中，使用口服抗凝藥的比例分別為14%、35%、50%，且絕大多數(shù)是因房顫抗凝[3-5]。在CIED 植入圍術(shù)期，需著重關(guān)注抗凝患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是囊袋出血風(fēng)險(xiǎn)。囊袋出血雖不致命，但會(huì)顯著增加術(shù)后感染和二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加醫(yī)療花費(fèi)[6]。目前，除血栓低危（年均血栓風(fēng)險(xiǎn)<5%）患者可考慮停藥3～4 d 外，通常建議CIED 植入圍術(shù)期不停用華法林，手術(shù)當(dāng)天維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）低于治療值上限（一般≤3，部分心臟瓣膜病患者≤3.5）[3]。

近些年，非維生素K 口服抗凝藥（NOAC）的出現(xiàn)，給抗凝治療提供了新的選擇。與華法林相比，NOAC 具有起效快、半衰期短、相互作用少，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)。2020 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）房顫管理指南也推薦非瓣膜性房顫患者優(yōu)先考慮NOAC 抗凝[7]。隨著NOAC 的地位提高，應(yīng)用NOAC 的患者不斷增加[8]。目前，通常推薦CIED植入圍術(shù)期停用NOAC，術(shù)前24～48 h 停藥，術(shù)后24～48 h 再恢復(fù)服藥，且不建議進(jìn)行橋接抗凝[3]。但現(xiàn)有研究，不足以證實(shí)圍術(shù)期停藥是NOAC 管理的最佳辦法，關(guān)于圍術(shù)期是否應(yīng)停用NOAC 尚存爭(zhēng)議。因此，本文就間斷或不間斷NOAC 對(duì)CIED 圍術(shù)期出血及血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜述，以期為圍術(shù)期抗凝管理提供參考。

1 間斷NOAC 的安全性

血栓高?；颊咝栝L(zhǎng)期抗凝治療，若間斷服藥可能增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，而抗凝藥洗脫不完全可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，CIED 植入圍術(shù)期間斷NOAC 的安全性一直備受關(guān)注。ARISTOTLE、Dresden NOAC等研究顯示，短期停用NOAC 對(duì)多數(shù)有創(chuàng)操作是安全的[9-10]。也有許多研究通過(guò)與華法林相對(duì)比，評(píng)估CIED 植入圍術(shù)期間斷NOAC 的安全性。較早的一項(xiàng)研究，基于RE-LY 研究的數(shù)據(jù)，比較口服達(dá)比加群和華法林患者在CIED 植入圍術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，兩組間的出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。Madan 等[12]進(jìn)一步開(kāi)展回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)間斷NOAC 患者的囊袋出血發(fā)生率低于華法林抗凝患者，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0%vs.7%，P=0.09），且華法林組中1 例患者術(shù)后出現(xiàn)血性心包積液并死亡。前瞻性研究也有相似結(jié)果，在圍術(shù)期停用NOAC 的情況下，囊袋出血發(fā)生率在達(dá)比加群組和華法林組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8% vs.3%，P=0.075）；但達(dá)比加群組出現(xiàn)了1 例短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）[13]。除達(dá)比加群外，其他NOAC 在CIED 植入圍術(shù)期的安全性也被證實(shí)。通過(guò) 對(duì)ROCKET AF、RE-LY、ENGAGE AF-TIMI 48等隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，在圍術(shù)期停藥的情況下，與華法林相比，現(xiàn)有的NOAC（如利伐沙班、依度沙班等）均不增加囊袋出血風(fēng)險(xiǎn)[14-16]。部分研究具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 間斷NOAC 圍術(shù)期安全性的相關(guān)研究情況

CIED 植入圍術(shù)期停用NOAC 不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但是否增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，是否需與其他抗凝藥物橋接？目前基于華法林抗凝患者的研究顯示，肝素或低分子肝素橋接治療會(huì)顯著增加圍術(shù)期囊袋出血及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不橋接治療不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[17-20]。因此，對(duì)于使用華法林抗凝的患者，不建議圍術(shù)期橋接治療。盡管在NOAC 抗凝患者中，尚缺乏橋接治療增加出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，但通常也不建議橋接治療。

上述研究均證實(shí)了CIED 植入圍術(shù)期，間斷NOAC 且不橋接治療的安全性。因此，在實(shí)際臨床操作中，也更傾向于在圍術(shù)期間斷NOAC。然而，圍術(shù)期間斷抗凝策略在真實(shí)世界中的應(yīng)用仍有較大差異。Canadian 研究調(diào)查了加拿大的22 家醫(yī)療中心，82%的中心所有患者均在術(shù)前停用NOAC，18%的中心對(duì)部分患者會(huì)考慮不間斷NOAC，72.7%的中心常規(guī)不進(jìn)行圍術(shù)期橋接，多數(shù)中心（15/17）出血事件發(fā)生率在0%～5%[21]。ESS-PREDI 研究調(diào)查了歐洲CIED 植入圍術(shù)期的抗凝情況：在接受NOAC 抗凝的患者中，88.7%間斷NOAC，其中25.6%接受橋接治療。NOAC 組的輕度囊袋出血發(fā)生率低于華法林組（1.4% vs.11.4%，P=0.042），但兩組其他出血并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。同期的另一項(xiàng)研究顯示，在美國(guó)植入CIED 的房顫患者，NOAC 抗凝比例為14%，圍術(shù)期停藥率達(dá)65%，橋接率為10%，圍術(shù)期出血及血栓事件均罕見(jiàn)[23]。盡管CIED 植入圍術(shù)期間斷NOAC 的安全性，在真實(shí)世界中也得到證實(shí)。但各中心圍術(shù)期停藥率的差異，也反映出該領(lǐng)域缺乏操作規(guī)范的現(xiàn)狀。

2 不間斷NOAC 的安全性

既往研究及真實(shí)世界的數(shù)據(jù)說(shuō)明了CIED 植入圍術(shù)期間斷NOAC 的安全性，但不間斷NOAC 是否一定增加出血風(fēng)險(xiǎn)？如果圍術(shù)期可不間斷NOAC，將簡(jiǎn)化臨床工作，便于統(tǒng)一管理。為解決上述問(wèn)題，有研究進(jìn)一步比較了不間斷和間斷NOAC 在CIED植入圍術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)。

2013 年，Rowley 等[24]觀察到，在25 例CIED 植入圍術(shù)期不間斷達(dá)比加群的患者中，未出現(xiàn)明顯出血和血栓事件，提示不間斷NOAC 可能是安全的?；仡櫺匝芯恳驳贸鱿嗨平Y(jié)果，不間斷與間斷達(dá)比加群的出血風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.1% vs.0%，P=0.69）[25]。2018 年進(jìn)行的單中心RCT，研究將口服NOAC（包括利伐沙班、達(dá)比加群、阿派沙班）且預(yù)計(jì)植入CIED的101 例患者隨機(jī)分為間斷NOAC 組和不間斷NOAC組。間斷組于術(shù)前24 h 停用利伐沙班或阿派沙班，依據(jù)肌酐清除率于術(shù)前24～48 h 停用達(dá)比加群；所有NOAC 均在術(shù)后24 h 內(nèi)恢復(fù)服藥。不間斷NOAC 組出現(xiàn)1 例囊袋出血合并感染，間斷NOAC 組未出現(xiàn)囊袋出血，且均未發(fā)生其他出血和血栓事件。因術(shù)前無(wú)需等待藥物洗脫，一定程度上縮短了不間斷NOAC 組的住院時(shí)間[26]。BRUISE CONTROL-2 研究進(jìn)一步聚焦于栓塞中-高危（包括：CHA2DS2-VASc ≥2 分或預(yù)計(jì)進(jìn)行復(fù)律／術(shù)中除顫閾值測(cè)試）的房顫患者。定義主要終點(diǎn)為發(fā)生需外科處理或停用NOAC、導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)的主要出血事件。結(jié)果顯示，間斷和不間斷NOAC 組的主要出血事件發(fā)生率均為2.1%，其他出血和血栓事件的發(fā)生率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。綜合分析BURISE CONTROL-1 和BURISE CONTROL-2 的 研究數(shù)據(jù)，在不間斷NOAC 的前提下，NOAC 與華法林相比也不增加CIED 植入圍術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)[28]。

真實(shí)世界的觀察性研究也有類(lèi)似結(jié)果。Tsai 等[29]觀察了100 例圍術(shù)期未停用NOAC 的患者，僅出現(xiàn)一例可自行吸收的囊袋血腫和一例ICD 植入術(shù)后的血性心包積液。該結(jié)果支持CIED 植入圍術(shù)期不間斷NOAC 是安全的。但對(duì)于植入ICD 的患者，由于脈沖發(fā)生器體積大、電極導(dǎo)線粗，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)更慎重考慮是否間斷NOAC。2020 年，Crete 等[30]薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)不間斷NOAC 的安全性，在不間斷NOAC 和間斷NOAC 組間，顯著囊袋出血（1.5% vs.0.9%）、所有出血事件（5.4% vs.2.4%）、血栓事件的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。部分研究具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 不間斷NOAC 的圍術(shù)期安全性的相關(guān)研究

上述研究提示，CIED 圍術(shù)期不間斷NOAC 也是安全的，這給圍術(shù)期抗凝管理提供了另一種選擇。現(xiàn)有研究表明，不間斷NOAC 不顯著增加CIED 圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)，而間斷NOAC 也不顯著增加圍術(shù)期血栓風(fēng)險(xiǎn)?；谀壳暗呐R床證據(jù)，兩種抗凝選擇均有其可行性和安全性，未能明確圍術(shù)期的最佳處理策略。這可能是因?yàn)镃IED 圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率低所致，需要進(jìn)一步更大規(guī)模的研究以得出明確結(jié)論。

3 有待探究的問(wèn)題

不同CIED 植入術(shù)式，是否會(huì)影響圍術(shù)期NOAC 管理？傳統(tǒng)起搏器往往經(jīng)鎖骨下靜脈或腋靜脈植入電極導(dǎo)線，在前胸部制作囊袋。而皮下ICD、無(wú)導(dǎo)線起搏器等，在囊袋的大小和位置、穿刺部位等方面，與傳統(tǒng)起搏器均有不同。僅有少量回顧性研究顯示，在植入皮下ICD 的患者中，不間斷或橋接與間斷口服抗凝藥相比，會(huì)增加圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)住院時(shí)間[31-32]。但在植入無(wú)導(dǎo)線起搏器的患者中，是否間斷抗凝似乎不影響并發(fā)癥發(fā)生率，總體圍術(shù)期出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)均較低[33-34]。不同術(shù)式可能需要不同的抗凝策略，但有待進(jìn)一步研究評(píng)估。

圍術(shù)期出血及血栓還受其他因素影響，如患者自身出血或血栓的風(fēng)險(xiǎn)、是否合用抗血小板藥物[28]等，在制定圍術(shù)期NOAC 管理策略時(shí)，還應(yīng)綜合考慮所有影響因素。另外，現(xiàn)有關(guān)于CIED 植入圍術(shù)期NOAC 管理的研究，多納入的是房顫患者，對(duì)于深靜脈血栓、肺栓塞等其他抗凝適應(yīng)證的患者，NOAC 管理方案仍需要進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

隨著CIED 植入量增加及NOAC 在房顫抗凝等領(lǐng)域中地位的提高，CIED 植入圍術(shù)期需進(jìn)行NOAC管理的比例不斷增加?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能界定圍術(shù)期NOAC 管理的最佳方案，真實(shí)世界中各中心的實(shí)際操作也存在差異。CIED 植入圍術(shù)期間斷或不間斷NOAC 都存在其合理性，有待未來(lái)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步比較。除了是否間斷NOAC外，特殊術(shù)式、抗凝指征、患者自身風(fēng)險(xiǎn)分層、合并用藥或非藥物干預(yù)對(duì)NOAC 管理的影響，同樣值得研究者及臨床醫(yī)生關(guān)注。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突