阿爾茨海默病患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變的擴散張量成像研究

丁輝 田斌 黎勝強

(貴州省第二人民醫(yī)院影像科，貴州 貴陽 550004)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是老年癡呆最常見的一種類型，也是老年癡呆最主要的原因，是一種進行性、不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上對于AD主要依靠神經(jīng)心理、簡易智能精神狀態(tài)量表(mini mental state examination，MMSE) 評分及其他相應(yīng)臨床癥狀進行診斷，并且臨床尚無有效的治療方法，因此在疾病的初期采取有效的干預(yù)措施尤為重要，可能會有效控制疾病進程甚至發(fā)生逆轉(zhuǎn)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，AD是一種灰質(zhì)損害所致的疾病，近年來，通過對尸體頭顱的研究證實腦白質(zhì)病理學(xué)改變與AD有著密切關(guān)聯(lián)。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種能無創(chuàng)性顯示腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的成像技術(shù)[1]，近期關(guān)于AD的研究表明，通過DTI發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變與AD的病理生理機制密切相關(guān)，并有望成為AD早期診斷的較為理想的標(biāo)志物[2]。對于預(yù)測和判斷認(rèn)知功能障礙，DTI可能成為較腦脊液更優(yōu)越的方法[3]。本研究利用DTI技術(shù)的平均彌散系數(shù)(average diffusion coefficient，ADC)和各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)等參數(shù)值間接定量測量腦內(nèi)組織的各向異性和水分子的擴散幅度，從而評估白質(zhì)細微結(jié)構(gòu)的完整性。通過對AD患者和正常對照組不同腦區(qū)ADC、FA值進行比較分析，定量評估AD患者白質(zhì)損害程度并對其進行早期診斷。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年8月至2020年4月我院老年科收治的20例AD患者(簡稱AD組)，男11例，女9例，年齡61～80歲，平均年齡(69.90±6.19)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有受試者均為右利手；符合美國國立神經(jīng)疾病語言交流障礙、腦卒中-老年癡呆研究所和 AD 及NINCDS / ADRDA相關(guān)疾病協(xié)會“很可能為AD”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；MMSE評分≤23分；經(jīng)常規(guī)頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)腦部腫瘤、腦血管疾病以及腦部外傷等。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦外傷、腦腫瘤及手術(shù)引起的認(rèn)知功能障礙；患有嚴(yán)重精神疾病，有中毒、代謝性以及嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘等疾??；有酒精、藥物濫用史；存在磁共振檢查禁忌癥和幽閉恐懼癥。收集性別、年齡及受教育程度與AD組相匹配的20名老年健康志愿者作為對照組，男8例，女12例，年齡64～81歲，平均年齡(71.35±4.93)歲，且MMSE評分>28分。本研究項目經(jīng)本院倫理委員會審核通過，且患者及家屬均知情同意。

1.2儀器與方法 應(yīng)用GE公司生產(chǎn)的 Signa Hde1.5 T MRI儀進行頭部掃描，標(biāo)準(zhǔn)8通道頭部線圈。掃描參數(shù)：軸位T1WI：TR 1741 ms，TE 20 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，層厚6 mm；軸位T2WI：TR 5 000 ms，TE 110 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，層厚6 mm；軸位T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù) (fluid attenuated inversion recovery,FLAIR) 序列：TR 8 400 ms，TE 152 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，層厚6 mm；軸位DTI掃描參數(shù)：采用自旋回波平面回波成像序列，TR 8 000 ms，TE 129 ms，b值為0、1000 s/mm2，擴散敏感梯度旋轉(zhuǎn)方向為15個，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，層厚5 mm，層間隔0 mm。

1.3圖像及數(shù)據(jù)分析 所有受試者常規(guī)MRI及DTI圖像傳輸至PACS系統(tǒng)，顱腦常規(guī)MRI序列排除腦內(nèi)器質(zhì)性病變。利用ADW 4.5工作站和FuncTool后處理軟件進行DTI圖像及數(shù)據(jù)后處理，重建獲得ADC和FA參數(shù)圖，分別在雙側(cè)下縱束、雙側(cè)下額枕束、雙側(cè)鉤束、雙側(cè)內(nèi)囊前肢、雙側(cè)內(nèi)囊后肢、雙側(cè)后扣帶回、胼胝體膝部及胼胝體壓部放置感興趣區(qū)(region of interest,ROI)，見圖1。ROI大小約35 mm2，采取兩側(cè)對稱的方式放置ROI以保證大小一致，ROI選擇應(yīng)盡量避開腦脊液、腦室、血管等結(jié)構(gòu)，對每一部位進行3次測量，取其平均值，以減小測量誤差。

注：圖A～F 依次為下額枕束、下縱束、鉤束、胼胝體膝部及壓部、后扣帶回、內(nèi)囊前肢及后肢ROI放置區(qū)域(圖中小圓圈所示)。圖1 不同腦區(qū)ROI選擇位置

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料及認(rèn)知功能比較 AD組與正常對照組比較，年齡、性別及受教育年限比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組間MMSE評分量表比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組間一般資料及認(rèn)知功能比較

2.2AD組與對照組各腦區(qū)FA值比較 AD組患者雙側(cè)下縱束、雙側(cè)下額枕束、雙側(cè)內(nèi)囊前肢、雙側(cè)內(nèi)囊后肢、雙側(cè)后扣帶回、胼胝體膝部及壓部等腦區(qū)FA值均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 AD組患者、對照組各腦區(qū)FA值比較

2.3AD組與對照組各腦區(qū)ADC值比較 與對照組相比，AD組患者左側(cè)鉤束、左側(cè)下縱束、左側(cè)內(nèi)囊后肢、胼胝體膝部及胼胝體壓部ADC值增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余腦區(qū)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 AD組患者、對照組各腦區(qū)ADC值比較

3 討 論

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)AD患者存在多個腦區(qū)白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常[6-9]，大量研究表明，AD患者除了灰質(zhì)萎縮以外，還存在廣泛的腦白質(zhì)病變[10]，甚至在AD早期白質(zhì)即已發(fā)生變化[11]。然而，腦白質(zhì)病變僅能從微觀層面顯示，現(xiàn)有的常規(guī)MRI序列難以探測到腦白質(zhì)區(qū)域的細微結(jié)構(gòu)變化，而當(dāng)MRI結(jié)構(gòu)成像發(fā)現(xiàn)腦萎縮時，大部分癡呆患者已進入臨床中-晚期階段。因此，發(fā)現(xiàn)癡呆患者早期腦內(nèi)細微白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變并及時干預(yù)治療是防止老年癡呆發(fā)生的關(guān)鍵。

DTI是在擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一種非侵入性成像技術(shù)，可反映腦內(nèi)白質(zhì)細微結(jié)構(gòu)及方向[12]，從而間接評估髓鞘的成熟及退化過程[13]。常用的參數(shù)為FA、ADC，F(xiàn)A反映的是組織間各向異性，F(xiàn)A值與纖維組織密切相關(guān)，在完整的纖維束中，水分子的擴散具有較高的各向異性，而纖維束變性后，F(xiàn)A則減低，因此，F(xiàn)A可用于評估神經(jīng)纖維束的損傷程度。ADC反映的是水分子擴散的程度，當(dāng)各向異性增強，纖維排列方向緊密、一致，水分子不易擴散，從而ADC值減低，反之ADC值增加。聯(lián)合應(yīng)用FA及ADC值測量腦組織中各向異性和水分子的自由擴散幅度，間接反映出白質(zhì)纖維束的排列及走行，可用于檢測腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性。DTI技術(shù)具有安全無創(chuàng)、無需注射對比劑，且能較好的顯示白質(zhì)纖維的完整性等優(yōu)點，已被廣泛應(yīng)用于AD腦白質(zhì)細微結(jié)構(gòu)的研究，DTI有助于識別腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變性，被認(rèn)為是AD的早期和特異性生物標(biāo)志物[14]。

本研究通過DTI對AD患者進行定量分析，揭示了AD患者腦白質(zhì)變化特點。本研究中，與對照組相比，AD組多個腦區(qū)FA值下降，ADC值增高，提示腦白質(zhì)纖維束、髓鞘完整性破壞以及組織內(nèi)水分子含量增加。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AD患者雙側(cè)下縱束、雙側(cè)下額枕束、雙側(cè)內(nèi)囊前肢、雙側(cè)內(nèi)囊后肢、雙側(cè)后扣帶回、胼胝體膝部及壓部FA值不同程度減低，特別是胼胝體。以往關(guān)于AD的研究中，尤其是在額葉、顳葉、胼胝體膝部及壓部、扣帶回中都存在細微的變化，F(xiàn)A值下降，ADC值升高，這些研究結(jié)果與神經(jīng)病理學(xué)數(shù)據(jù)分析一致。

胼胝體作為大腦中最大的白質(zhì)結(jié)構(gòu)[15]，在兩側(cè)大腦半球通訊連接中起著關(guān)鍵作用，胼胝體壓部的纖維主要連接頂葉及顳葉，頂葉聯(lián)合皮層是高級認(rèn)知功能的重要組成結(jié)構(gòu)，可以接受來自扣帶回、顳上回及額葉皮層的投射纖維，同時也可以發(fā)射纖維至顳葉皮層、扣帶回及前額葉等區(qū)域，這些結(jié)構(gòu)都與AD的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。既往有學(xué)者[16]通過建立視覺空間識別和感知模型，預(yù)測AD可能與連接兩側(cè)大腦半球之間的白質(zhì)纖維胼胝體的完整性有關(guān)。本研究中，AD患者胼胝體膝部、壓部FA值下降、ADC值升高反映胼胝體白質(zhì)纖維連接受損，水?dāng)U散幅度增加，提示胼胝體損傷可能導(dǎo)致大腦皮層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的皮層-皮層纖維連接異常[17]，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

后扣帶回是Papez環(huán)路的重要組成部分，后扣帶纖維是膽堿能系統(tǒng)重要組成部分，動物實驗研究結(jié)果顯示，后扣帶纖維損傷會造成記憶功能受損，后扣帶纖維在情景記憶、語言感知和理解方面尤為重要[18]。有關(guān)AD的文獻報道，后扣帶出現(xiàn)葡萄糖代謝異常是AD早期診斷較為敏感的指標(biāo)[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，后扣帶纖維出現(xiàn)DTI參數(shù)異常的病理改變可能為軸索纖維的順行性華勒變性，另有研究[20]認(rèn)為可能與膠質(zhì)細胞增生有關(guān)。有學(xué)者[21]認(rèn)為AD早期即可發(fā)現(xiàn)后扣帶回纖維與海馬間的連接纖維減少及中斷，并以此作為評估AD早期的一項影像學(xué)指標(biāo)。

下縱束聯(lián)系同側(cè)大腦的顳葉和枕葉，成熟相對較晚，因此在AD早期較易受損，既往對AD患者的研究中關(guān)于下縱束的損害，其機制的解釋有Retrogenesis學(xué)說或華勒氏變性。下縱束損傷可引起視覺及面容失認(rèn)、視覺記憶障礙。本研究發(fā)現(xiàn)AD患者下縱束ADC、FA值異常，可能與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。下額枕束是連接額葉皮層的下背側(cè)、顳葉皮層和枕葉的重要結(jié)構(gòu)，在視空間處理、物體辨認(rèn)及記憶方面起著重要作用[22]。本研究發(fā)現(xiàn)AD患者下額枕束FA值減低，與廖晶等[23,24]的研究報道一致。下額枕束與內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)之間有纖維連接，推測其損傷可能與華勒氏變性有關(guān)。鉤束聯(lián)系同側(cè)大腦的額葉和顳葉，包括由Meynert基底核發(fā)出的膽堿能纖維，影響情緒、決策以及情景記憶[25]，在AD的病理中也起著重要作用，大腦左側(cè)鉤束與AD患者語言功能呈正相關(guān)[26,27]。本研究發(fā)現(xiàn)AD患者左側(cè)鉤束FA減低、ADC值升高，提示左側(cè)鉤束的DTI參數(shù)異?？赡苁穷A(yù)測AD的一個很好的指標(biāo)。

多數(shù)研究表明，在投射束-內(nèi)囊中并未發(fā)現(xiàn)FA值的減低，但在研究中發(fā)現(xiàn)AD內(nèi)囊前肢、后肢FA值均減低，但是并未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的ADC值增加，這可能是由于內(nèi)囊前肢和內(nèi)囊膝部均有運動纖維神經(jīng)通過[28]，與初級運動功能有關(guān)，而內(nèi)囊后肢則有感覺、視、聽放射神經(jīng)纖維通過，外界的刺激和大腦皮層傳達的各種命令、信息交流，大多是通過內(nèi)囊傳輸?shù)模瑑?nèi)囊FA值減低，提示內(nèi)囊連接纖維損傷，預(yù)示AD患者可能會出現(xiàn)運動、感覺障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，AD患者左側(cè)內(nèi)囊后肢ADC值增加，筆者分析原因可能是內(nèi)囊白質(zhì)纖維束嚴(yán)重受損，髓鞘退化程度足以引起水分子擴散幅度增加，因此左側(cè)內(nèi)囊后肢ADC值升高。以上結(jié)果的差異可能是由于本研究樣本量相對較少，患者個體間存在差異，后續(xù)還需要擴大樣本量，繼續(xù)觀察AD病程進展。

綜上所述，AD早期的認(rèn)知功能障礙不僅僅局限于大腦皮層灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，還涉及到白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損害。DTI對于顯示AD病人的腦白質(zhì)變化具有優(yōu)勢，能在活體組織內(nèi)探測到白質(zhì)變化，利用DTI監(jiān)測FA和ADC值變化并預(yù)測AD病程的進展。DTI技術(shù)通過FA值及ADC值相結(jié)合測量腦組織中各向異性或水的擴散程度，可以間接反映出AD患者腦白質(zhì)損傷的部位及程度，從而為臨床診斷AD提供更多的輔助信息。