何美君，白 光，李 晶，孟子惠，王天佐，陳藝楠，Pawat Thanavachirasin

(1.遼寧中醫(yī)藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110033；3.泰國清萊皇太后大學中西醫(yī)結合醫(yī)學院，泰國 清萊 57100)

非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive gastroesophageal reflux disease,NERD)是指患者自覺有反酸、燒心等癥狀，而在內鏡下食管黏膜病變?yōu)殛幮缘募膊1]。NERD在中醫(yī)學中屬“吞酸”“反胃”等范疇。病位歸食管和胃，與肝、膽、脾、肺關系密切，肝胃不和證為本病最常見的證型?；颊咭蚯橹静粫?，肝氣郁滯，橫逆犯胃致胃氣上逆而表現(xiàn)出反酸燒心等癥狀。此外，患者還常兼夾善太息等肝郁的表現(xiàn)。目前人們認為NERD的中醫(yī)病機為肝郁氣滯，胃氣上逆，治則當用疏肝和胃之法?，F(xiàn)代醫(yī)學研究認為食管內臟高敏感是NERD發(fā)病的關鍵機制，主要包括外周與中樞敏感化，從而導致患者生理量的酸便可感知到癥狀[2]。而研究表明，神經生長因子(Nerve growth factor,NGF)、P物質(Substance P,SP)在NERD內臟高敏感機制中發(fā)揮著重要的作用[3]。目前臨床上,尚無可根治NERD的特效藥,多用質子泵抑制劑(Proton-pump inhibitors,PPIs)來緩解臨床癥狀，但其總體療效欠佳，且有療程長、停藥易反復發(fā)作等局限性[4-5]。本研究對疏肝降逆和胃方治療NERD的臨床療效進行觀察，并進一步探究本方對NGF、SP表達的影響以及NGF與焦慮抑郁等情志因素的相關性，進而明確疏肝降逆和胃方對本病可能的治療機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選自2018年6月至2021年4月遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院消化科門診，共納入NERD肝胃不和證患者72例，分成中藥組與西藥組。西藥組35例，其中男16例，女19例；年齡最大69歲，最小 23歲，平均(53.29±19.68)歲；病程3～15個月，平均(7.80±5.63)個月。中藥組37例，其中男14例，女23例；年齡最大72歲，最小20 歲，平均(51.14±18.94)歲；病程2～14個月，平均(8.00±5.01)個月。兩組性別、年齡、病程比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

西醫(yī)診斷標準：參照《胃食管反流病中西醫(yī)結合診療共識意見》(2017年)[6]和《加拿大蒙特利爾關于胃食管反流病達成的全球共識意見》(2006年)[7]來制定。NERD是指具有燒心、反酸等典型臨床反流癥狀和(或)存在咳嗽、胸痛、咽部不適等癥狀，且內鏡檢查為陰性結果。對于焦慮抑郁狀態(tài)的評定，采用綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital anxiety and depression scale，HADS)[8]。中醫(yī)診斷標準參考《胃食管反流病中西醫(yī)結合診療共識意見(2017)》[6]肝胃不和型的診斷標準。病例納入標準：同時符合上述NERD的西醫(yī)和中醫(yī)診斷標準；年齡在18周歲以上。排除標準：不符合上述診斷標準者；幽門螺桿菌檢測為陽性者；有嚴重器質性疾病者；治療前2周內曾服用抑酸、抗焦慮抑郁、具有神經調節(jié)功能的藥物；妊娠及哺乳期婦女；對試驗所用藥物過敏者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：口服奧美拉唑腸溶片(國藥準字H20044871)進行治療，10 mg/次，每日2次，早晚飯前0.5 h口服。治療4周為1個療程，共治療兩個療程。分別于第4周和第8周治療結束后，比較兩組癥狀改善情況。

1.2.2 中藥組：用疏肝降逆和胃方。方藥組成為柴胡、姜半夏、甘草各12 g，川芎、陳皮各15 g，枳殼18 g，香附10 g，白芍、代赭石30 g(后下)、旋覆花各30 g。上方諸藥每日1劑，浸泡0.5 h后水煎2次，共取汁450 ml，分三份于三餐飯后0.5 h口服。根據每個患者情況不同隨癥加減，反酸嚴重者加海螵蛸、瓦楞子；口苦者加黃連、龍膽草；噯氣明顯加陳皮、竹茹。腹脹者加枳實、檳榔；眠差者加珍珠母、龍骨。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫(yī)證候療效評定標準：參照《胃食管反流病中西醫(yī)結合診療共識意見(2017年)》[6]，制定肝胃不和型NERD的中醫(yī)癥候量表，主要從燒心、反酸、噯氣、腹脹、納差、胸脅脹滿、善太息方面進行療效評價。

1.3.2 焦慮抑郁狀態(tài)評估：運用綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表進行評估[8]，焦慮評分(HADS-A)和抑郁評分(HADS-D)分別有7項。正常為總分達 0～7 分，8～10 分為輕度，11～14 分為中度，15～21分為重度。分別于治療前、4周、8周結束后予以評估得分。

1.3.3 血液檢測指標：在治療前、后清晨分別抽取患者空腹靜脈血,用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者血清NGF、SP的表達水平。

1.4 療效標準 根據中醫(yī)癥狀積分計總分，采用尼莫地平算法以積分改善率為標準判定療效，中醫(yī)證候評價療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。證候積分減少<30%為無效；30%≤癥狀積分減少<70%為有效；70%≤ 癥狀積分減少<95%為顯效；癥狀積分減少≥95%為痊愈。臨床有效率計算公式：有效率=(痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數±標準差表示，符合正態(tài)分布及方差齊性，采用t檢驗，否則采用秩和檢驗。兩組間均數比較用獨立樣本t檢驗，組內比較用配對樣本t檢驗。Pearson相關性分析兩組血清NGF與焦慮、抑郁、善太息、胸脅脹滿癥狀積分的關系，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后組內比較，燒心、反酸、腹脹、噯氣癥狀與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在胸脅脹滿、善太息方面只有中藥組在治療后與治療前比較有統(tǒng)計學差異(P<0.01)。納差癥狀兩組治療后與治療前比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。組間比較顯示，在燒心、反酸、噯氣方面治療組療效均優(yōu)于對照組(P<0.05)。在腹脹方面，兩組療效相當，組間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。因納差、胸脅脹滿，善太息三項的兩組內比較并非都具有統(tǒng)計學意義，因此不進行組間比較。以上提示疏肝降逆和胃方在改善燒心、反酸、胸脅脹滿、善太息方面優(yōu)于奧美拉唑腸溶片，其他癥狀比較無統(tǒng)計學差異。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。中藥組總有效率為86.49%，西藥組總有效率為68.57%?？ǚ綑z驗分析兩組臨床療效，χ2=10.68，P<0.05，說明中藥組比西藥組治療肝胃不和型NERD的臨床療效更顯著。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后焦慮抑郁得分比較 見表3。治療前，中藥組與西藥組間焦慮、抑郁評分比較，提示組間具有可比性(P>0.05)。治療4周和8周時，中藥組的焦慮、抑郁評分改善程度較西藥組顯著(P<0.01)。

表3 兩組患者治療前后焦慮抑郁得分比較(分)

2.4 兩組患者治療前后血清中NGF、SP表達情況比較 見表4。治療前,兩組血清 NGF、SP水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,中藥組的血清 NGF、SP水平比西藥組降低更明顯(P<0.01)。

表4 兩組患者治療前后血清中NGF、SP表達情況比較(μg/L)

2.5 兩組患者治療前后NGF與善太息、胸脅脹滿、焦慮、抑郁的相關性分析 見表5。經Pearson相關性分析可得，NERD患者治療前后血清NGF水平與善太息、焦慮均成正相關(P<0.05),與胸脅脹滿、抑郁得分無相關性(P>0.05)。

表5 兩組患者治療前后NGF與善太息、胸脅脹滿、焦慮、抑郁的相關性分析

3 討 論

NERD在我國的發(fā)病率逐年增高，且NERD的癥狀產生與心理社會因素相關[9]。在中醫(yī)學中NERD歸屬于“吐酸”“嘈雜”等范疇。病位歸食管和胃，與肝、膽、脾、肺關系密切，肝胃不和證為本病最常見的證型[10]?；颊咭蚯橹静粫常螝庥魷?，橫逆犯胃致胃氣上逆而表現(xiàn)出反酸燒心等癥狀。此外，患者還常兼夾善太息等肝郁的表現(xiàn)。張麗穎等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NERD患者肝胃不和證癥狀與焦慮、抑郁狀態(tài)緊密相關,且癥狀的嚴重度與心理狀態(tài)呈正相關,二者相互影響。

疏肝降逆和胃方為白光教授的經驗方，是由柴胡疏肝散加姜半夏、旋覆花、代赭石組成。此方中柴胡、香附疏肝理氣；白芍養(yǎng)血柔肝；姜半夏、枳殼辛開苦降；川芎、陳皮助以調暢氣機之功；更取旋覆花、代赭石降逆之效[12]。在本次臨床試驗中具體觀察到，此方相對西藥組，能夠有效改善NERD患者燒心、反酸、腹脹、噯氣、善太息、胸脅脹滿的癥狀，而且還能有效緩解患者的焦慮抑郁狀態(tài)。

為了進一步明確此方治療NERD發(fā)揮療效的機制，我們檢測了患者治療前后血清中的NGF、SP含量，發(fā)現(xiàn)疏肝降逆和胃方能顯著降低NERD患者血清中NGF、SP的表達量。既往一些臨床和基礎研究也已證實NGF、SP的變化與內臟高敏感密切相關[13]。且有臨床研究表明，胃食管反流病患者食管黏膜NGF、SP的表達上調，它們的表達量與食管炎癥嚴重程度顯著相關[14-16]。有研究發(fā)現(xiàn)給予正常對照組和NERD患者食管擴張/滴酸刺激后，NERD患者食管黏膜中SP陽性纖維分布以及免疫陽性產物均高于正常對照組[17]。NGF是一種神經生長調節(jié)因子，具有營養(yǎng)神經元和促進突起生長的功能[18-19]。在應激、組織損傷、炎癥或其他病理情況下，NGF升高可改變局部神經纖維質性，導致痛覺過敏以及器官功能障礙[20]。在食管黏膜下，肥大細胞釋放NGF與感覺神經元上的酪氨酸激酶A(Tyrosine kinase A,TrkA)受體結合后，能夠降低感覺神經元的放電閾值，C纖維開始產生自發(fā)的動作電位并傳入中樞引起中樞敏化而形成內臟高敏感。

我們還進一步探究了NGF的表達量與焦慮等情志因素的相關性，發(fā)現(xiàn)NGF表達量與焦慮和善太息積分成正相關，說明NGF的高表達與NERD患者的情志不暢有關。根據以上，NGF、SP在NERD內臟高敏感中發(fā)揮著重要的作用，而疏肝降逆和胃方可能是通過降低NGF、SP的表達來改善NERD的內臟高敏感機制發(fā)揮了治療的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)疏肝降逆和胃方在治療NERD中療效顯著，并能改善患者的焦慮抑郁情緒，降低內臟高敏感相關的NGF、SP表達量。在以后研究時可進行大樣本的觀察，并進行治療前后更多內臟高敏感相關指標的檢測，這將更好的闡明中藥治療NERD的機制，為臨床提供新的思路。