低劑量雌激素聯(lián)合促排卵周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案在薄型內(nèi)膜患者冷凍胚胎移植中的研究

趙彥梅 王曉艷 徐雪蓮

【摘要】目的 ?探討薄型子宮內(nèi)膜患者在凍融胚胎移植周期中2種不同方案內(nèi)膜準(zhǔn)備后的臨床治療結(jié)局，探討該類患者適合的凍融胚胎移植方案。方法 ?選取在本院及合作醫(yī)院接受凍融胚胎解凍移植的患者，既往反復(fù)內(nèi)膜厚度監(jiān)測(cè)未超過(guò)7mm者，隨機(jī)分為2組：1組采用低劑量雌激素聯(lián)合促排卵周期，2組采用激素替代周期。結(jié)果 對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜患者，低劑量雌激素聯(lián)合促排周期有較高的著床率、臨床妊娠率，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 ?對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜患者，低劑量雌激素聯(lián)合促排周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案有較高的臨床妊娠率，并且臨床應(yīng)用方便，根據(jù)患者的個(gè)體情況可以選擇應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】薄型子宮內(nèi)膜;低劑量雌激素聯(lián)合排卵周期;激素替代 ;妊娠率

Abstract： Objective To compare the clinical pregnancy rates between two types of endometrial preparation low dose estrogen combined ovulation induction cycle and hormone replacement cycle in patients with thin endometrium in the frozen thawed embryo transfer cycles. ?Methods ?Select patients accepting ?frozen embryo transfer in our and cooperation hospital always repeated lining thickness monitoring is not more than 7 mm. The patients are divided into two groups.1group uses low dose estrogen combined ovulation induction cycle，2group uses hormone replacement cycle. Results There was significant difference in embryo implantation rate（28.57%vs25.60%）and clinical pregnancy rate （43%vs37%）between the two groups. Conclusion Low dose estrogen combined ovulation induction cycle had higher clinical pregnancy rate，and had convenient clinical application. Individualized ?protocols can be adopted to the characteristics of patients with thin endometrium.

Keywords： thin endometrium; low dose estrogen combined ovulation induction cycle ;hormone replacement cycle; pregnancy rate

在輔助生殖技術(shù)中薄型子宮內(nèi)膜是困擾助孕醫(yī)師的難點(diǎn)之一，薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度低于能夠獲得妊娠的域厚度。普遍認(rèn)為其域厚度為7mm，同時(shí)也有研究提出將6mm或8mm作為域厚度。在胚胎移植過(guò)程中薄型子宮內(nèi)膜臨床妊娠率明顯降低，而異位妊娠率及自然流產(chǎn)率升高。本文總結(jié)了近年來(lái)在我院及合作醫(yī)院接受冷凍胚胎移植患者的助孕方式，探索子宮內(nèi)膜患者更加適宜的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案。

1. 資料與方法

1.1 臨床資料 ? 選取2017年1月至2019年10月在本院及合作醫(yī)院進(jìn)行冷凍胚胎移植共76例患者，患者年齡<40歲，所有患者在排卵日或替代周期黃體酮轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度<7mm，術(shù)前均應(yīng)用宮腔鏡排除宮腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性子宮內(nèi)膜炎病變。移植2枚卵裂期胚胎，至少有1枚優(yōu)質(zhì)胚胎（6～8細(xì)胞的I、II級(jí)胚胎）。按照內(nèi)膜準(zhǔn)備方法隨機(jī)分為2組：低劑量雌激素聯(lián)合促排周期組35周期，雌激素替代周期組41周期。

1.2 凍胚的準(zhǔn)備 ?多數(shù)患者新鮮周期中子宮內(nèi)膜同樣是薄型內(nèi)膜，而且具有移植失敗的經(jīng)歷。對(duì)所有均移植2枚卵裂期胚胎，至少有1枚優(yōu)質(zhì)胚胎（6～8細(xì)胞的I、II級(jí)胚胎）。

1.3 子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備

1.3.1 低劑量雌激素聯(lián)合促排周期（試驗(yàn)組） ?在月經(jīng)周期的第3～5天應(yīng)用戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂(lè)）2mg bid 口服，同時(shí)應(yīng)用HMG75～150IU/d肌注HCG日前一天。 當(dāng)卵泡>16mm時(shí)每日監(jiān)測(cè)卵泡，當(dāng)卵泡>18mm，查血LH、E2、P，滿足LH>20mIU/ml，E2>200pg/ml，P<1ng/ml時(shí)肌注HCG 10000 U，繼續(xù)每天監(jiān)測(cè)卵泡，排卵日為D0，排卵后3天移植卵裂期2枚胚胎。移植后繼續(xù)應(yīng)用補(bǔ)佳樂(lè)2mg bid，同時(shí)添加地屈孕酮10mg bid，直至驗(yàn)孕日。

1.3.2 激素替代周期 （對(duì)照組）于月經(jīng)第3～4天查血FSH、LH、E2、P、HCG提示正常范圍，常規(guī)口服戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂(lè)）4mg bid，應(yīng)用12～21天，超聲檢測(cè)子宮內(nèi)膜2次檢查≥6～7mm，血E2 ≥200pg/ml時(shí)，給予雪諾同90mg pv qd，應(yīng)用第5天行胚胎移植，移植后繼續(xù)應(yīng)用補(bǔ)佳樂(lè)及雪諾同，添加地屈孕酮20mg bid ，直至驗(yàn)孕日。

1.4 妊娠的判斷 ?移植14天后β-HCG≥5mIU/ml者為生化妊娠，移植后5周超聲檢查宮內(nèi)或?qū)m外見孕囊者為臨床妊娠。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示， 計(jì)數(shù)資料組間率 （%） 的比較采用χ2檢驗(yàn);以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ? 結(jié)果

2.1 ?一般情況比較：兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數(shù)（BMI）、不孕年限、不孕類型、不孕因素構(gòu)成比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組內(nèi)膜準(zhǔn)備方案冷凍胚胎移植結(jié)局比較：兩組FET轉(zhuǎn)化日LH、E2、P、移植胚胎數(shù)及早期流產(chǎn)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），低劑量雌激素聯(lián)合促排周期組轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度、胚胎著床率、臨床妊娠率顯著高于替代方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）

3、討論

決定冷凍胚胎移植成功的關(guān)鍵因素為胚胎質(zhì)量與子宮內(nèi)膜容受性。具有優(yōu)質(zhì)胚胎的患者，提高內(nèi)膜容受性可明顯提高累計(jì)妊娠率。多學(xué)者認(rèn)為薄型子宮內(nèi)膜妊娠率低的原因可能集中在內(nèi)膜容受性下降，不利于胚胎著床，而容受性的優(yōu)良更體現(xiàn)在子宮內(nèi)膜的厚度上。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HCG或給予黃體支持當(dāng)日，B超檢查子宮內(nèi)膜厚度<7mm認(rèn)為是薄型子宮內(nèi)膜。 ，Miwa等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 薄型子宮內(nèi)膜具有子宮螺旋動(dòng)脈血流阻力大、 腺上皮生長(zhǎng)緩慢、 血管發(fā)育不良和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） 表達(dá)減少的病理生理特點(diǎn)。

頑固型薄型子宮的主要病理是內(nèi)膜基底層受到嚴(yán)重?fù)p傷， 受損內(nèi)膜的腺體數(shù)量稀疏、 血流灌注不良， 且大部分基底層內(nèi)膜被對(duì)激素刺激無(wú)反應(yīng)的上皮單層、 纖維組織替代， 導(dǎo)致內(nèi)膜功能層再生困難 。

薄型子宮的主要病因包括： ①子宮內(nèi)膜損傷，如刮宮術(shù)、多次宮腔操作是造成內(nèi)膜損傷的主要原因之一。據(jù)報(bào)道，人工流產(chǎn)≥2 次的患者中，約53% 的患者內(nèi)膜基底層受損，導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生。另有研究認(rèn)為刮宮術(shù)無(wú)論是否產(chǎn)生粘連都會(huì)導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生。常見的婦科疾病如內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤等， 手術(shù)過(guò)程中的電切與刮宮等操作，均可導(dǎo)致內(nèi)膜深度損傷， 繼而形成內(nèi)膜粘連或瘢痕化，導(dǎo)致內(nèi)膜的再生障礙② 子宮內(nèi)膜血供不足，子宮動(dòng)脈栓塞、子宮肌瘤等均可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血供不足，從而使子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)受限。③避孕藥物，如長(zhǎng)期口服避孕藥可導(dǎo)致薄型內(nèi)膜降低子宮內(nèi)膜容受性;④不

明原因性薄型子宮內(nèi)膜可能與雌激素受體（ER）基因的多態(tài)性有關(guān); ⑤其他，高齡，肥胖，體重過(guò)輕， 合并糖尿病、高血壓，不良生活習(xí)慣均與薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生有一定相關(guān)性。

目前對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜患者進(jìn)行冷凍胚胎移植的治療方法有（1）大劑量雌激素及各種給藥途徑聯(lián)合應(yīng)用 ?;（2）促排卵藥物，增加內(nèi)源性雌激素水平;（3）輔助藥物的應(yīng)用，如小劑量ASP，生長(zhǎng)激素等;（4）促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑GnRH-a的應(yīng)用;（5）中醫(yī)藥聯(lián)合應(yīng)用;（6）其他，如子宮內(nèi)膜搔刮刺激術(shù)、宮腔藥物灌注、內(nèi)膜干細(xì)胞技術(shù)等。主要治療方法仍為激素替代周期或降調(diào)后激素替代周期。

本研究發(fā)現(xiàn)，低劑量雌激素聯(lián)合促排周期與激素替代周期相比在內(nèi)膜厚度上有明顯優(yōu)勢(shì)，促排周期產(chǎn)生內(nèi)源性雌激素，可以增加子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體，內(nèi)源性孕激素結(jié)合孕激素受體更加敏感，更利于子宮內(nèi)膜發(fā)揮好的容受性。相比大劑量雌激素替代周期有更加安全的優(yōu)勢(shì)，減少靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。陳芳等研究發(fā)現(xiàn)大劑量的雌激素不僅不能促進(jìn)子宮內(nèi)膜的有效再生，相反過(guò)高的雌激素可以通過(guò)與炎癥細(xì)胞表面特異性抗體結(jié)合，導(dǎo)致促粘連和纖維化細(xì)胞因子釋放。過(guò)高的雌激素可以造成ER功能下降，子宮內(nèi)膜腺體發(fā)育不良，影響胚胎著床，同時(shí)增加宮外孕的發(fā)生率。周愛(ài)蓮等[16]研究發(fā)現(xiàn)采用GnRH-a全量降調(diào)節(jié)后促排卵方案冷凍胚胎移植助孕結(jié)局更佳，但降調(diào)后促排Gn劑量大，促排卵時(shí)間較長(zhǎng)，費(fèi)用較高，給患者帶來(lái)一定的痛苦和不便，而且有一定的取消周期數(shù)。本研究中對(duì)于高齡及卵巢功能減退的患者在上一月經(jīng)周期的黃體期即開始應(yīng)用低劑量雌激素，與自然周期相比明顯降低了周期取消率。促排周期中促排1～3枚卵泡，增加內(nèi)源性雌激素水平，改善子宮內(nèi)膜容受性，與激素替代周期相比，明顯提高了著床率及妊娠率（P<0.05），異位妊娠率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜患者進(jìn)行冷凍胚胎移植內(nèi)膜準(zhǔn)備時(shí)，低劑量雌激素聯(lián)合促排周期可以增厚子宮內(nèi)膜厚度，提高子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率及臨床妊娠率，降低周期取消率，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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