吳佳栩 江 鋒 薛 婧

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 (北京， 100700) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院消化科

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、傳統(tǒng)中藥、天然藥、生物制劑、保健品、替代補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等引起的肝損傷[1]。西方國(guó)家DILI的發(fā)病率在一般人群中為1/10萬(wàn)～20/10萬(wàn)。2019年中國(guó)大陸的DILI臨床回顧性研究顯示，普通人群的年發(fā)病率估計(jì)為23.80/10萬(wàn)，由于分析僅納入住院患者，因此實(shí)際發(fā)病率可能更高[2]。DILI臨床表現(xiàn)不一，輕者表現(xiàn)為無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，部分患者呈急性肝炎表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生肝衰竭而死亡，由于其臨床表現(xiàn)多樣，客觀診斷及特異性治療方法缺乏等，被認(rèn)為是消化病學(xué)家面臨的最具挑戰(zhàn)性的疾病之一[3]。因此，尋找更加安全有效的治療方法，是當(dāng)前DILI治療研究領(lǐng)域的重點(diǎn)與難點(diǎn)。

目前，DILI仍以對(duì)癥治療為主，抗炎保肝藥物的使用有進(jìn)一步加重肝臟負(fù)擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI采用激素治療需充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)比[4]。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療DILI研究取得了一定的成果，顯示中醫(yī)藥能夠調(diào)節(jié)免疫、減輕肝臟炎癥、改善臨床癥狀，具有多層次、多靶點(diǎn)、多途徑的整體調(diào)控作用。但隨著中草藥在世界范圍內(nèi)的廣泛使用，中草藥相關(guān)藥物性肝損傷(HILI)報(bào)道呈升高趨勢(shì)，對(duì)中醫(yī)藥治療DILI的爭(zhēng)議逐漸凸顯。有鑒于此，筆者從理論研究、臨床研究及基礎(chǔ)研究三個(gè)方面對(duì)中醫(yī)藥治療DILI進(jìn)行了全面分析與思考，以期為有效發(fā)揮中醫(yī)藥治療DILI的作用提供有益參考。

1 中醫(yī)藥治療藥物性肝損傷的現(xiàn)狀

1.1 理論研究 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)沒(méi)有“藥物性肝損傷”的病名記載，根據(jù)臨床癥狀的不同，一般將其歸于“黃疸”“脅痛”“積聚”“肝著”等范疇。當(dāng)前中醫(yī)對(duì)于DILI的認(rèn)識(shí)主要包括三大方面：其一，基于中醫(yī)學(xué)理論針對(duì)“黃疸”“脅痛”“肝著”等疾病的辨證施治。如王國(guó)瑋將DILI重癥以中醫(yī)“黃疸”范疇治之[5]，認(rèn)為黃疸色晦滯者為陰，屬脾??；色鮮明者為陽(yáng)，屬胃病，不嗜食之“黃疸”為陰黃，已食如饑者之“胃疸”為陽(yáng)黃，以茵陳蒿湯為主方辨證加減，臨床注重多法合參，在臨床觀察中具有較好的療效。李鳧堅(jiān)則以“黃疸”、“脅痛”辨證治療抗結(jié)核藥物性肝損傷，以肝脾失和、肝郁氣滯兼濕熱內(nèi)蘊(yùn)為病機(jī)，治療以疏肝健脾解郁、清化濕熱為法，具有良好的療效[6]。肖小河等[7]制定的中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)臨床診療指南，指出HILI中醫(yī)辨證分型目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中“黃疸”、“脅痛”、“積聚”等病癥辨證施治。

其二，基于名醫(yī)名家臨證經(jīng)驗(yàn)的辨證施治。各醫(yī)家治療DILI時(shí)多強(qiáng)調(diào)“治未病”理論的指導(dǎo)作用，注重調(diào)和肝脾，在培土建中的同時(shí)，根據(jù)原發(fā)病類型的不同，兼以養(yǎng)陰柔肝或苦寒瀉肝等。尹常健在運(yùn)用中醫(yī)藥治療DILI時(shí)遵循整體觀與辨證論治的原則，強(qiáng)調(diào)未病先防、既病防變的治未病理念[8]，本病虛實(shí)夾雜，當(dāng)以扶正祛邪為治療原則，并結(jié)合肝膽的生理特點(diǎn)，治以疏肝健脾、行氣活血、清熱解毒。常占杰提出益脾養(yǎng)肝法治療DILI，以脾胃虛弱為辨證中心[9]，注重脾胃陽(yáng)氣，時(shí)時(shí)顧護(hù)胃氣，深刻地體現(xiàn)了“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾”的指導(dǎo)作用。路振宇等[10]認(rèn)為抗肺結(jié)核合并真菌感染藥物所致肝損傷以肝、脾、肺氣血虧虛為本，疫毒、濕熱、氣滯、血瘀為標(biāo)，從疏肝、健脾、清肺入手，擬定百丹疏肝方，發(fā)現(xiàn)其在一定程度上可以改善肝功能，有效控制原發(fā)病的進(jìn)展，為進(jìn)一步的抗結(jié)核、抗真菌治療打下基礎(chǔ)，臨床療效顯著。其三，基于近年來(lái)創(chuàng)新性提出的“藥物毒”、“藥疸”等理論的辨證施治。近年來(lái)“藥物毒”、“藥疸”等病名的提出，創(chuàng)新和豐富了DILI的臨床理論，從病因病機(jī)學(xué)等方面將DILI的臨床發(fā)病機(jī)理更加合理化，認(rèn)為“藥物”作為致病因素，在DILI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，針對(duì)本病的致病邪氣——“藥毒”，從臨床實(shí)踐出發(fā)更加重視“扶正祛邪”的治療大法。趙文霞認(rèn)為藥毒侵犯為本病的直接病因[11]，肝陰不足為病機(jī)之關(guān)鍵，濕熱、痰濁、血瘀為病理產(chǎn)物，治宜養(yǎng)血柔肝，注重標(biāo)本同治，以柔克剛，兼顧肝體陰而用陽(yáng)的生理特性，扶正祛邪。鐘森認(rèn)為DILI由化學(xué)藥物直接損傷肝臟所致[12]，其病因、病機(jī)、辨證、治療都有別于傳統(tǒng)黃疸分類，因此提出了“藥疸”的新概念，認(rèn)為其治療應(yīng)以驅(qū)邪兼顧扶正為原則，具體治法為通腑瀉濁、利濕退黃、活血消腫、柔肝健脾。

1.2 臨床研究 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)是臨床研究方法的“金標(biāo)準(zhǔn)”。筆者通過(guò)匯總分析注冊(cè)于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ChiCTR)和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ClinicalTrials.gov)的肝損傷臨床試驗(yàn)資料發(fā)現(xiàn)，肝損傷臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量呈上升趨勢(shì)，研究對(duì)象以DILI患者為主[13]，以抗結(jié)核藥物性肝損傷研究最多見(jiàn)，化療藥物性肝損傷、中草藥相關(guān)性肝損傷、抗生素相關(guān)性肝損傷、抗甲狀腺藥物性肝損傷等研究也逐漸增多。中醫(yī)藥干預(yù)措施中，中成藥占比最高，包括甘草酸制劑、水飛薊制劑、六味五靈片、五酯膠囊、護(hù)肝片等。研究表明[14，15]，中成藥在增效減毒的同時(shí)，改善了肝臟生化指標(biāo)，具有良好的臨床療效及廣闊的研究前景。顧瑾等[16]采用隨機(jī)多中心的臨床研究評(píng)價(jià)水飛薊賓對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損傷的臨床療效和安全性，研究共納入568例初治肺結(jié)核病患者，研究中心涉及全國(guó)11家單位，臨床研究質(zhì)量較高。顯示出中藥提取物水飛薊賓保肝護(hù)肝的良好作用。

真實(shí)世界研究起源于實(shí)用性的臨床試驗(yàn)，可以更加客觀真實(shí)地反映中醫(yī)診療的特點(diǎn)，同時(shí)一定程度上避免了RCT研究設(shè)計(jì)原則使外部真實(shí)性較差的弊端，真實(shí)世界證據(jù)已對(duì)臨床實(shí)踐、醫(yī)療衛(wèi)生決策等領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛而深遠(yuǎn)的影響[17，18]。近年來(lái)，中藥復(fù)方制劑治療DILI的臨床觀察研究很多，主要為經(jīng)方加減、名家經(jīng)驗(yàn)及專方專藥，可分為清熱利濕、疏肝健脾、活血化瘀及扶正祛瘀四大類。清熱祛濕類以茵陳蒿湯為主要代表方劑，具有泄熱、利濕、退黃之功，切中病機(jī)，對(duì)“黃疸”的治療有較好的臨床療效，能明顯降低DILI患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平，改善黃疸、乏力、納差等臨床癥狀。疏肝健脾類以逍遙散加減應(yīng)用廣泛，臨床療效明確，且在一定程度上可以提高原發(fā)病的治愈率。活血化瘀以及扶正祛瘀類主要用于DILI疾病后期，肝郁脾虛，瘀血內(nèi)停，主要表現(xiàn)為黃疸、面色晦暗等，慢性DILI可見(jiàn)肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等體征，臨床多在清熱利濕、利膽退黃的基礎(chǔ)上輔以益氣活血化瘀之品，切中病機(jī)，在肝損傷臨床方面具有一定的指導(dǎo)意義。

1.3 基礎(chǔ)研究 隨著現(xiàn)代科技迅速發(fā)展，各種質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、生物信息學(xué)等技術(shù)的應(yīng)用，中醫(yī)藥治療DILI的基礎(chǔ)研究不斷深入，已逐漸由整體動(dòng)物模型研究向細(xì)胞、分子水平發(fā)展。現(xiàn)階段中醫(yī)藥治療DILI的基礎(chǔ)研究主要集中于單味中藥、中藥復(fù)方、中成藥及中藥制劑等方面。

單味中藥治療DILI活性成分的相關(guān)藥理學(xué)研究已取得較多成果，相關(guān)活性已轉(zhuǎn)化成部分中成藥及中藥制劑，廣泛應(yīng)用于臨床。目前已經(jīng)用于臨床的中藥活性成分包括甘草酸、水飛薊賓、多糖類等，其它許多中藥活性成分包括環(huán)烯醚萜類、黃酮苷類、生物堿類，也已經(jīng)證明具有確切的保護(hù)肝細(xì)胞作用，有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用。中藥活性成分對(duì)肝損傷具有潛在的治療作用，現(xiàn)階段認(rèn)為其有效機(jī)制主要在于調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)通路等，改善微循環(huán)，保護(hù)肝細(xì)胞、降低肝酶，促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù)[19，20]。

近年來(lái)，在分子機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討了中醫(yī)藥干預(yù)DILI的靶點(diǎn)。王玉琳等[21]研究顯示，肝細(xì)胞線粒體是藥物肝損傷的重要靶標(biāo)，中藥含有豐富的活性成分，可以從多方面對(duì)線粒體起調(diào)節(jié)作用，可利用線粒體自噬來(lái)清除受損線粒體。付冉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，孕烷X受體(PXR)及其下游基因的失調(diào)可能導(dǎo)致藥物的治療效果下降和/或藥物肝毒性增加，以PXR為靶點(diǎn)進(jìn)行中藥活性成分篩選，可顯著降低PXR誘導(dǎo)的DILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)進(jìn)一步以PXR作為防治DILI的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行中醫(yī)藥治療干預(yù)設(shè)計(jì)具有重要意義。

中藥復(fù)方治療DILI的基礎(chǔ)研究不斷深入，治療所涉及到的肝損傷類型不斷擴(kuò)展，涉及抗結(jié)核藥物性肝損傷、化療藥物性肝損傷、抗甲狀腺藥物性肝損傷、抗精神病藥物性肝損傷等。近年來(lái)開(kāi)展了一系列針對(duì)疑難疾病治療過(guò)程出現(xiàn)的DILI的高質(zhì)量基礎(chǔ)性研究，如郭婭婭等[23]對(duì)鱉甲煎丸治療高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HARRT)后肝損傷進(jìn)行了大量的臨床觀察及實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸降低了脾指數(shù)，有效降低肝門(mén)靜脈壓，改善肝微循環(huán)，降低ALT，有效促進(jìn)肝細(xì)胞再生修復(fù)；張磊等[24]通過(guò)比較銀屑病DILI組、病例對(duì)照組及健康組之間外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例和群落參數(shù)的差異認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞群落參數(shù)在中藥治療銀屑病DILI監(jiān)測(cè)中具有一定的指導(dǎo)作用。

2 關(guān)于中醫(yī)藥治療藥物性肝損傷的思考

2.1 正確認(rèn)識(shí)HILI與中醫(yī)藥治療DILI的作用 隨著中醫(yī)藥在世界范圍的接受度和認(rèn)可度逐漸提升，HILI的報(bào)道也呈升高趨勢(shì)。因果關(guān)系評(píng)價(jià)雖作為鑒定中藥誘導(dǎo)肝損傷的重要標(biāo)準(zhǔn)，但其性能受到草藥資源鑒定不準(zhǔn)確、病例數(shù)據(jù)不完整、使用期限說(shuō)明和肝功能評(píng)價(jià)缺乏等諸多因素的限制[25]，導(dǎo)致中醫(yī)藥治療DILI的作用受到一定爭(zhēng)議。

中藥安全性的問(wèn)題在一定程度上成為阻礙中醫(yī)藥發(fā)展的重要原因，但我們不能過(guò)分地為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所拘泥。盲目排斥中醫(yī)在DILI治療中的作用，以及過(guò)分崇拜或者夸大中藥治療肝損傷的作用都缺乏科學(xué)性，應(yīng)該合理看待中草藥肝毒性的問(wèn)題。需要摒棄中醫(yī)藥絕對(duì)安全及部分中藥絕對(duì)性致肝損傷的“全或無(wú)”觀念，客觀評(píng)判中藥源性肝損傷的總體形勢(shì)[26]。不能把中醫(yī)藥與中草藥的概念混淆，中醫(yī)藥有其系統(tǒng)的理論體系，是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的辨證立法、組方用藥(包括中成藥)，有較為完整的配伍理論。

《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論》“有故無(wú)殞”理論在中藥安全性評(píng)價(jià)中具有重要的指導(dǎo)意義?！坝泄薀o(wú)殞”的原則最初用于孕婦患大積大聚之病，但現(xiàn)代臨床上逐步拓寬了其指導(dǎo)范圍，認(rèn)為疾病只要辨證準(zhǔn)確，就無(wú)需拘泥于其單味藥物的毒性，這為發(fā)揮中藥的保肝作用拓寬了思路。近年來(lái)基于“有故無(wú)殞”理論進(jìn)行了大量的草藥安全性評(píng)價(jià)研究，以中醫(yī)藥辨證用藥減毒、“有故無(wú)殞”等傳統(tǒng)理論為指導(dǎo)，融合系統(tǒng)毒理學(xué)、預(yù)測(cè)毒理學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)思想和方法，提出要發(fā)展中藥病證毒理學(xué)[27]。在中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的局面下，更加科學(xué)地發(fā)揮中醫(yī)藥在肝損傷方面的安全防治優(yōu)勢(shì)，對(duì)于促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展具有重要意義。

2.2 進(jìn)一步提升中醫(yī)藥治療DILI的臨床研究質(zhì)量 雖然中醫(yī)藥治療DILI的研究很多，但治療方案并不統(tǒng)一。治療方案作為中醫(yī)臨床研究的核心內(nèi)容，是中醫(yī)臨床研究設(shè)計(jì)，繼診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化之后要考慮的要素之一，也是目前中醫(yī)臨床研究中的薄弱環(huán)節(jié)和難點(diǎn)[28]。隨著對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)逐步深入，根據(jù)DILI的臨床特點(diǎn)，應(yīng)建立DILI的個(gè)體化和規(guī)范化綜合治療方案，針對(duì)相應(yīng)治療方案之間的治療效果進(jìn)行比較和優(yōu)化，加強(qiáng)臨床療效的可重復(fù)性。注重研究基礎(chǔ)的積累，進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，提高臨床療效，是提升DILI臨床研究質(zhì)量的關(guān)鍵所在。

高質(zhì)量的臨床研究設(shè)計(jì)及健全的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是臨床研究質(zhì)量提升的重要保障。目前中醫(yī)藥治療DILI亟需提升臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別，進(jìn)行科學(xué)再評(píng)價(jià)，但由于中醫(yī)藥治療DILI的診療標(biāo)準(zhǔn)不夠健全，臨床醫(yī)生治療DILI主要依據(jù)各自經(jīng)驗(yàn)用藥，療效指標(biāo)結(jié)局評(píng)判的主觀性偏倚較大，臨床實(shí)施受到限制。采用改良德菲爾法構(gòu)建臨床問(wèn)題，可促進(jìn)臨床問(wèn)題的提煉解決，加快臨床專家共識(shí)、指南意見(jiàn)的進(jìn)一步制定[29]。此外，將中醫(yī)癥狀、體征等相對(duì)模糊性的描述，轉(zhuǎn)變成相對(duì)客觀的指標(biāo)，是形成疾病證素動(dòng)態(tài)演變規(guī)律研究中的技術(shù)關(guān)鍵[30]。隨著臨床流行病學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)等方法的不斷完善與應(yīng)用，為解決這一技術(shù)難題提供了有力的支撐。

2.3 加強(qiáng)中醫(yī)藥治療DILI的基礎(chǔ)研究 中醫(yī)藥治療講究理、法、方、藥，講究辨證、動(dòng)態(tài)地看問(wèn)題，而單味藥研究的孤立、靜止、片面性與中醫(yī)藥理論相悖[31]。目前中醫(yī)藥治療DILI的機(jī)制研究中，對(duì)中草藥肝毒性的研究多是單味中藥或單一成分，考慮到其與傳統(tǒng)中醫(yī)理論和臨床應(yīng)用并不完全一致，故應(yīng)加強(qiáng)中藥復(fù)方治療DILI的機(jī)制研究。

機(jī)體狀態(tài)被認(rèn)為是DILI發(fā)生發(fā)展的重要因素，特異質(zhì)型DILI的研究更加揭示了藥物、機(jī)體和環(huán)境三者相互作用的機(jī)理。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在DILI的發(fā)病機(jī)制中，基因多態(tài)性差異對(duì)疾病的易感性與體質(zhì)因素在一定程度上影響人體發(fā)病傾向的理論相吻合，為中醫(yī)藥治療DILI提供了重要的指導(dǎo)作用[32]。在中醫(yī)理論中，人的稟賦差異、后天所養(yǎng)所造成的體質(zhì)差異是中醫(yī)辨證論治需要考慮的因素。因此，探討不同體質(zhì)人群DILI的發(fā)病機(jī)制，以及中醫(yī)藥對(duì)于不同體質(zhì)DILI患者發(fā)揮效用的機(jī)制，將有助于闡明中醫(yī)藥治療DILI的科學(xué)內(nèi)涵。

開(kāi)展中醫(yī)藥治療DILI的基礎(chǔ)研究，在很大程度上依賴與人類肝臟疾病病理機(jī)制相似的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的建立和應(yīng)用。目前常用的肝損傷模型特征各異，肝損傷形成機(jī)制并不完全相同，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的療效與臨床實(shí)際療效也會(huì)存在差異。由于大多數(shù)中草藥引起的肝毒性不能在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)復(fù)制，因此需要進(jìn)一步探索建立更為適合的DILI實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)方法與臨床病理的一致性。通過(guò)合適的動(dòng)物模型，可以更加高效、準(zhǔn)確地篩選保肝中藥，發(fā)現(xiàn)中藥及其活性成分對(duì)于DILI的靶點(diǎn)干預(yù)作用，探索其保肝作用機(jī)制，從而有助于提升中醫(yī)藥治療DILI的基礎(chǔ)研究水平，對(duì)于DILI新藥源的拓展以及中藥開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用也具有重要意義。

3 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，中醫(yī)藥治療DILI的理論傳承與創(chuàng)新、臨床及基礎(chǔ)研究均取得了一定的進(jìn)展，但整體研究水平仍有待提高。首先，要正確認(rèn)識(shí)中草藥肝毒性，需要客觀評(píng)判HILI的總體形勢(shì)，發(fā)揮中醫(yī)藥在肝損傷方面的安全防治優(yōu)勢(shì)；其次，通過(guò)優(yōu)化中醫(yī)藥治療方案，開(kāi)展高質(zhì)量臨床研究，提升中醫(yī)藥治療DILI的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)水平；最后，應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)藥治療DILI的基礎(chǔ)研究，探索建立更為適合的DILI實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，從而更加高效、?zhǔn)確地篩選保肝中藥，揭示中藥及其活性成分對(duì)于DILI的干預(yù)作用機(jī)制，促進(jìn)DILI臨床轉(zhuǎn)化型研究。