曾森海，陳芳俊，陳子涵，陳建成

南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，南京210023

小明放學(xué)回家后立即從冰箱中拿出一個(gè)蘋果，經(jīng)過簡(jiǎn)單的清洗便吃了起來。他沒有想到的是，這一舉動(dòng)引發(fā)了一場(chǎng)人體與細(xì)菌軍團(tuán)的生死博弈。

1 幽門螺旋桿菌的存活之道

這支細(xì)菌軍團(tuán)是由各種對(duì)人體有害的細(xì)菌，包括大腸桿菌、沙門菌、變形桿菌等組成的，他們分工明確，目標(biāo)一致，即攻占人體這座幾乎堅(jiān)不可摧的城池。

首先，由大腸桿菌組成的先鋒隊(duì)進(jìn)入人體的消化道，試圖進(jìn)攻到人體內(nèi)部。但剛出發(fā)不久，便有細(xì)菌來報(bào)：“在人體的胃腔中有一大片護(hù)城河(圖1)，而河水有極高的酸性，先鋒隊(duì)剛進(jìn)入胃腔便被腐蝕得體無完膚?！贝藭r(shí)營(yíng)中有細(xì)菌竊竊私語(yǔ)道：“人體未損耗一兵一卒就全殲了我們的先鋒隊(duì)，真是不幸。”有的細(xì)菌抱怨道：“都怪我們沒有仔細(xì)考察人體環(huán)境并做好充分準(zhǔn)備！這都是人體精心為我們布下的防御系統(tǒng)。”

圖1 胃腔結(jié)構(gòu)示意圖

此時(shí)，將領(lǐng)細(xì)菌走了出來說道：“大家稍安勿躁，我們先仔細(xì)分析一番。”一個(gè)細(xì)菌首先提出了問題：“根據(jù)書中記載，人體城墻有一側(cè)是浸潤(rùn)在護(hù)城河中，那為什么城墻毫發(fā)無損呢？”

此時(shí)幽門螺旋桿菌隊(duì)長(zhǎng)站出來說道：“首先，這面城墻極其特殊，城墻外側(cè)細(xì)胞會(huì)分泌含有糖蛋白的大量黏液，這種黏液會(huì)覆蓋在城墻表面，屏蔽氫離子，形成氫離子濃度梯度，借此避免護(hù)城河中的酸直接對(duì)城墻產(chǎn)生腐蝕和傷害，這是人體自我保護(hù)的第一道防線；其次，城墻內(nèi)部的一種特殊細(xì)胞能分泌，城墻內(nèi)少量也能滲到城墻外側(cè)內(nèi)，氫離子會(huì)與這種鹽離子發(fā)生反應(yīng)，生成酸性極弱的碳酸，不久便自發(fā)分解為水和CO2，以此降低了城墻周圍河水的酸性(圖2)[1]。

圖2 “城墻屏障”——黏液-碳酸氫鹽屏障示意圖

城墻自我保護(hù)的另一個(gè)方法是城墻經(jīng)常自主更新,老的細(xì)胞不斷從城墻的表面脫落,此時(shí)新細(xì)胞馬上取而代之。”

聽了此番言論細(xì)菌們紛紛叫好。將領(lǐng)問道：“看你對(duì)人體甚是了解，你有何應(yīng)對(duì)之策？”

幽門螺旋桿菌隊(duì)長(zhǎng)回答道：“我體內(nèi)有一種秘密武器，它可以生產(chǎn)氨氣，這種堿性氣體可以中和我周圍河水的酸性，以確保我自己毫發(fā)無傷。

然而，這有一個(gè)必要條件即需以尿素為原料，經(jīng)過我體內(nèi)的脲酶將其分解為氨氣[2,3]?！?/p>

一個(gè)好奇的細(xì)菌忽然插嘴：“依我之見，尿素很難被分解產(chǎn)生氨氣，讓我解釋一下原因：根據(jù)《細(xì)菌生存指南》，一個(gè)物質(zhì)在水中解離，會(huì)產(chǎn)生水合氫離子(氫離子)和對(duì)應(yīng)的堿。

而pKa就是一個(gè)物質(zhì)在水中解離達(dá)到平衡時(shí)，溶液中水合氫離子的濃度乘以堿的濃度，再除以剩余的原物質(zhì)的濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。

pKa越大，說明這一物質(zhì)達(dá)到解離平衡時(shí)，溶液中水合氫離子的濃度越小，溶液酸性越小[2]。換言之，這一物質(zhì)就越難解離出氫離子，產(chǎn)生穩(wěn)定的堿。根據(jù)書中資料，水的pKa為14，氨的pKa為36，粗略估計(jì)大約107分之一的水在平衡時(shí)解離出水合氫離子和氫氧根離子，而僅有大約1018分之一的氨在平衡時(shí)解離出水合氫離子和氨基負(fù)離子。這說明氨與水相比，氨在水中解離達(dá)到平衡時(shí)，產(chǎn)生水合氫離子和氨基負(fù)離子的限度是極小的，也就是說，氨基負(fù)離子相比氫氧根離子更難穩(wěn)定存在，氨基比起羥基是更不易離去的基團(tuán)。這表明在此種簡(jiǎn)單條件下，尿素幾乎無法轉(zhuǎn)化為氨氣，那你們是如何讓尿素上的氨基被羥基取代，從而生成氨氣的呢？”

博學(xué)多才的幽門螺旋桿菌隊(duì)長(zhǎng)立刻答道：“這一反應(yīng)的原理是這樣的：尿素上的羰基因?yàn)檠踉雍吞荚游娮拥哪芰Σ煌?，氧原子?huì)帶上部分負(fù)電，而碳原子會(huì)帶上部分正電，由于正負(fù)電荷的相互吸引和分子軌道的相互重疊，碳原子就被帶正電的親核試劑進(jìn)攻形成新鍵。在我們的秘密武器脲酶的中心，有帶正電的鎳離子與羰基氧原子的孤對(duì)電子相互作用，導(dǎo)致π電子更向氧原子偏移，而這使得碳原子更顯正電，增加了尿素的反應(yīng)性。此外，與鎳離子相互作用的羥基，由于氧的孤對(duì)電子與鎳離子的空軌道形成配位鍵，使得氧原子更顯負(fù)電，因而可以更好地進(jìn)攻帶部分正電的羰基碳原子。同時(shí)，這個(gè)羥基的酸性提升，有利于為氨基提供一個(gè)質(zhì)子，這樣就使要離去的基團(tuán)從不穩(wěn)定的氨基負(fù)離子變成了更穩(wěn)定的氨，從而讓這一反應(yīng)更容易進(jìn)行(圖3)[4]?！?/p>

圖3 脲酶催化機(jī)理示意圖

一個(gè)細(xì)菌提問道：“反應(yīng)的原料尿素，如何獲取呢？”此時(shí)，報(bào)信的細(xì)菌回應(yīng)道：“這個(gè)不需要擔(dān)心，根據(jù)反饋，食物和城墻上細(xì)胞的分泌物中都含有少量尿素。”此時(shí)幽門螺旋桿菌隊(duì)長(zhǎng)說道：“太好了，這樣我就可以和我的隊(duì)友們輕裝上陣了！我們的具體作戰(zhàn)方案是進(jìn)入消化道后，利用護(hù)城河中的尿素合成氨氣，中和我們周邊河水的酸性，以此自保。另外，護(hù)城河中的尿素由于黏液阻擋，大多擴(kuò)散于城墻的外側(cè)，較少擴(kuò)散至河中。為獲得足夠的尿素，我們會(huì)附著在城墻的外側(cè)，一是有利于我們的生存，二是有利于我們找準(zhǔn)時(shí)機(jī)，一舉擊破人體城堡[5]?！?/p>

說完，幽門螺旋桿菌小隊(duì)就走出軍營(yíng)，邁向征途。雖然許多幽門螺旋桿菌葬身于酸性的護(hù)城河中，但仍有不少細(xì)菌成功貼附于城墻上。它們分泌的毒素破壞城墻外表面。很快，城墻變得千瘡百孔、面目全非。

2 幽門螺旋桿菌的檢測(cè)之法

最近幾天，小明總感到腹部隱隱作痛，常常在吃完飯后覺得胃部疼痛，在1-2小時(shí)以后才逐漸緩解。因此，小明決定前往醫(yī)院尋求醫(yī)生幫助。醫(yī)生在聽了小明的敘述并思考片刻后，面容嚴(yán)肅地告訴小明：“根據(jù)你的描述，我懷疑你的胃部已被幽門螺旋桿菌感染，這是一種螺旋形、微厭氧、對(duì)生長(zhǎng)條件要求十分苛刻的細(xì)菌。1983年首次從慢性活動(dòng)性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功，是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。你現(xiàn)在必須立即接受檢查，以便于對(duì)癥治療?！辈煊X到醫(yī)生的凝重神情，小明也意識(shí)到了事情的嚴(yán)重性，立即說道：“那快讓我去檢查吧?！?/p>

醫(yī)生遞來一杯橙汁說道：“先喝下這杯橙汁，它可以迅速關(guān)閉你的十二指腸括約肌，以容納胃內(nèi)容物。接著，通過吸管向玻璃管中吐氣，收集呼出的氣體?！苯酉聛?，醫(yī)生讓小明喝下一杯含有13C標(biāo)記的尿素的飲料。由于幽門螺旋桿菌可以通過脲酶在胃部催化尿素分解，產(chǎn)生CO2。因此，只要小明胃部有幽門螺旋桿菌，那么一定會(huì)呼出高于常量的13CO2。半小時(shí)后，醫(yī)生再次收集小明呼出的氣體，并同時(shí)將前后收集的兩份樣品用質(zhì)譜檢測(cè)，分析13C的含量。在小明焦急的等待下，檢驗(yàn)結(jié)果出來了，在第二份樣品中13C含量較第一份高約35倍，這意味著小明的胃部確實(shí)含有致病的幽門螺旋桿菌[6]。小明看到檢測(cè)結(jié)果后十分著急，連忙問醫(yī)生：“那我應(yīng)該怎么辦？會(huì)不會(huì)得胃癌？”醫(yī)生冷靜地告訴小明：“針對(duì)幽門螺旋桿菌感染已經(jīng)有了許多治療方法，你不必過度擔(dān)心，按醫(yī)囑服藥，一定能夠治好的。”

而此時(shí)，幽門螺旋桿菌小隊(duì)還不知道自己的行蹤已經(jīng)被敵人發(fā)現(xiàn)，莫大的危機(jī)正在襲來。

3 幽門螺旋桿菌的治療之術(shù)

小明遵從醫(yī)囑服下了四聯(lián)藥物，阿莫西林和克拉霉素等抗生素藥物一進(jìn)入胃中，立刻引起了細(xì)菌軍團(tuán)的恐慌。一個(gè)細(xì)菌驚呼：“抗生素可是對(duì)付我們細(xì)菌的絕密武器！我聽說，阿莫西林上的內(nèi)酰胺基會(huì)水解生成多肽，與我們內(nèi)膜上的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合[7]并讓它們失活，少了轉(zhuǎn)肽酶，我們細(xì)菌就無法生產(chǎn)堅(jiān)硬盔甲——細(xì)胞壁了。而且克拉霉素可以與我們細(xì)菌生產(chǎn)蛋白質(zhì)的工廠——核糖體的小亞基可逆結(jié)合[8]，要是被它們攻擊了，我們短期內(nèi)也很難生產(chǎn)出生存必備的蛋白質(zhì)了！”幽門螺旋桿菌隊(duì)長(zhǎng)此時(shí)卻平靜地解釋道：“護(hù)城河極低的pH，對(duì)于抗生素發(fā)揮作用也不利。許多抗生素在pH較低時(shí)并不穩(wěn)定[9,10]，更易被離子化帶上電荷。根據(jù)相似相溶原理很難自由通過脂溶性的細(xì)胞膜被吸收。同時(shí)，在pH較低時(shí)，我們絕大多數(shù)幽門螺旋桿菌也因?yàn)閻毫拥臈l件處于停止分裂的休眠狀態(tài)[11]，合成細(xì)胞壁和蛋白質(zhì)的速度都很慢，即使被抗生素攻擊了，損失也很小。”果真，在抗生素的猛烈進(jìn)攻下，幽門螺旋桿菌的大部隊(duì)安然無恙地在休眠中存活了下來。

下一個(gè)進(jìn)入胃腔的是奧美拉唑。這種武器非常奇怪，它不像抗生素一樣直接進(jìn)攻細(xì)菌，而是通過血液循環(huán)，進(jìn)入城墻上負(fù)責(zé)將氫離子運(yùn)入護(hù)城河的壁細(xì)胞中，通過與氫離子結(jié)合變成了有活性的亞磺酰胺。正常情況下，城墻上的壁細(xì)胞一被胃泌素等信使督促，便開始工作，通過細(xì)胞膜上像水泵一樣的質(zhì)子泵，將氫離子泵入護(hù)城河?？墒?，當(dāng)存在亞磺酰胺時(shí)，質(zhì)子泵上的半胱氨酸的巰基和亞磺酰胺的硫原子會(huì)“牽手”形成二硫鍵，被二硫鍵這一共價(jià)鍵牢牢結(jié)合住的質(zhì)子泵，永久性失去了它的功能[12]，無法將氫離子泵出細(xì)胞外。因此，在奧美拉唑的藥物作用下，胃液中的氫離子逐步減少了(圖4)。

圖4 奧美拉唑抑制質(zhì)子泵工作原理示意圖

隨著護(hù)城河里氫離子濃度的下降，細(xì)菌的生存條件也得到改善。幽門螺旋桿菌隊(duì)長(zhǎng)對(duì)將領(lǐng)細(xì)菌匯報(bào)道：“現(xiàn)在護(hù)城河的pH已經(jīng)上升至6，我們不如趁這個(gè)機(jī)會(huì)，大量增殖，擴(kuò)大我們的隊(duì)伍，一舉攻破人體?！庇拈T螺旋桿菌們放松了警惕，大量分裂[11]。就在這時(shí)，第二波抗生素的攻擊來臨了：正在分裂的幽門螺旋桿菌的轉(zhuǎn)肽酶因?yàn)榘⒛髁质Щ睿?xì)菌分裂所需的新細(xì)胞壁的原料——糖肽無法合成，失去了細(xì)胞壁盔甲的保護(hù)與支持。由于細(xì)菌內(nèi)外液體壓強(qiáng)的差異，水分滲入了幽門螺旋桿菌細(xì)胞內(nèi)，細(xì)菌們最終漲破而亡[13]。

最后一個(gè)來到胃里的，是枸櫞酸鉍鉀膠囊，它的主要成分是含有三價(jià)鉍離子的鉍鹽。在護(hù)城河的酸性環(huán)境下，枸櫞酸鉍鉀會(huì)生成一塊塊保護(hù)膜，它的成分主要是膠體狀的氧化鉍沉淀。保護(hù)膜通過鉍與蛋白的螯合作用[14]，將城墻破損處牢牢覆蓋住，阻礙護(hù)城河里的氫離子對(duì)城墻的進(jìn)一步腐蝕，為城墻的修復(fù)爭(zhēng)取了時(shí)間。

經(jīng)過了兩周藥物武器的輪番襲擊，寄居在城墻上的幽門螺旋桿菌已所剩無幾，城墻也總算是修復(fù)完畢。幽門螺旋桿菌隊(duì)長(zhǎng)在臨死前感慨道：“為了適應(yīng)護(hù)城河中極高的氫離子濃度，我們進(jìn)化出了那么多手段——鑲嵌在城墻上、用秘密武器脲酶產(chǎn)生氨，終于抵抗得了如此低的pH。然而，人類對(duì)于酸堿的理解遠(yuǎn)超我們想象：他們攻其不備，通過藥物提高護(hù)城河的pH，讓我們放下防備之心，使我們最終被抗生素一舉攻破?？磥?，只有深入理解人體中的酸與堿，才能在這場(chǎng)攻防戰(zhàn)中獲勝??！”