李行友 李光英 陳小非

重慶海默尼制藥有限公司 重慶 400700

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2009年發(fā)布518號文[1]，是國內(nèi)最早專門針對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的法規(guī)文件，詳細說明了申報的流程和需要準備的資料。在2013年發(fā)布38號文[2]，是當針對時藥企兼并、重組的一個通知；同年發(fā)布的101號文[3]，是對38號文進行了補充說明和提出了具體要求。2019年8月26日全國人大第二次修訂的最新《藥品管理法》[4]，正式將藥品上市許可持有人（MAH）制度寫入《藥品管理法》[4]。

隨著中國藥品上市許可持有人（MAH）制度的正式推行，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移工作將變得更加活躍。這其中涉及的原料藥、藥用輔料等物料質(zhì)量標準的轉(zhuǎn)移和建立，是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移工作中的重要一環(huán)。

由于各方面原因，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移工作的質(zhì)量標準轉(zhuǎn)移和建立，并不是想象中原版復制轉(zhuǎn)出方的質(zhì)量標準就可以，需要按最新法規(guī)要求，對所涉及的物料質(zhì)量標準需要進行標準比對研究等工作。但這方面工作現(xiàn)無具體的指導原則或?qū)嵤┘殑t，下面結(jié)合已完成的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移工作，談一談其中的質(zhì)量標準轉(zhuǎn)移與建立工作，總結(jié)出本項工作應進行的重點關(guān)注和研究的內(nèi)容。

1 中成藥制藥中藥材的質(zhì)量標準

中藥材（中藥飲片）標準現(xiàn)有《中國藥典》一部標準，還有原衛(wèi)生部頒布的WS標準等。在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移中，還需要特別注意中藥材的產(chǎn)地、基原，以及注意補充檢驗方法和檢驗項目。

以大黃為例，不同產(chǎn)地的大黃，含量和指紋圖譜有明顯差異；大黃有三種基原：掌葉大黃、唐古特大黃、藥用大黃，在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程也應明確和進行必要的研究。

以監(jiān)督檢驗為目的中藥材的補充檢驗方法和檢驗項目，已逐步收入了新升級和剛生效的《中國藥典》中，但仍有部分還是沒有正式收入，在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程也應明確和進行必要的研究。以紅花為例：除執(zhí)行《中國藥典》外，還涉及兩個藥品檢驗補充檢驗方法和檢驗項目批準件（批準件編號：2013007、2014016）：需要進行酸性紅73、金橙Ⅱ、檸檬黃、胭脂紅，以及偶氮玉紅、日落黃等檢驗項目的測試與研究，并制定入質(zhì)量標準中。

2 化藥制劑原料藥的質(zhì)量標準

化藥制劑原料藥在制劑也起到?jīng)Q定性的作用，固體制劑中的原料藥的晶型、粒度必須一致，在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中物料供應商最好不要發(fā)生變更。同時還需要關(guān)注注冊標準、或進口注冊標準與當前版本的《中國藥典》、《歐洲藥典》（EP）、《英國藥典》（BP）、《美國藥典》（USP）、《日本藥典》（JP）等的相同與差異。進行必要的對比檢測研究，最終綜合考慮，制定出企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準，并形成申報資料的企業(yè)質(zhì)量標準。

以碳酸鈣原料藥為例：質(zhì)量對比及檢測結(jié)果如表1，見下頁。對比研究結(jié)果表明，參考《中國藥典》2015年版、進口注冊標準JX20120085，EP9.0版，BP(2013)，USP41版與JP(17)的碳酸鈣質(zhì)量標準，使用的原料藥碳酸鈣質(zhì)量符合各項標準，質(zhì)量可控。

3 藥用輔料的質(zhì)量標準

藥用輔料在制劑也起到至關(guān)重要的作用，固體制劑中的輔料粒度等也需要一致，還需要關(guān)注注冊標準、或進口注冊標準與當前版本的《中國藥典》的相同與差異。補充檢測有差異的檢驗方法和檢驗項目，也需要最終綜合制定出企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準，并形成申報資料的企業(yè)質(zhì)量標準。

以聚維酮K 3 0 輔料為例，我們比較了進口注冊標準（JX20030277）、當時的《中國藥典》2015版、以及新發(fā)布生效的《中國藥典》2020版，發(fā)現(xiàn)進口藥品注冊標準（JX20030277）與當時的《中國藥典》2015版存在有多個檢驗項目上的差異；但與新發(fā)布生效的《中國藥典》2020版檢驗項目完全相同，但“檢查-含氮量”檢驗項目上仍存在檢驗指標的差異：《中國藥典》2020版含氮量應為11.5%-12.8%；進口注冊標準（JX20030277）含氮量應為12.0%-12.8%，我們按最嚴格的標準含氮量應為12.0%-12.8%制定入企業(yè)標準中。

4 討論

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移中的物料質(zhì)量標準轉(zhuǎn)移與建立，需要一個企業(yè)質(zhì)量部門與技術(shù)部門、或研發(fā)部門共同完成的工作，目標是轉(zhuǎn)入方既要與轉(zhuǎn)出方保持一致，但又要消除現(xiàn)在可能存在的風險，這實際上是一個提高物料質(zhì)量標準的過程。所以需要查閱所涉及物料的各種質(zhì)量標準，對所涉及的物料質(zhì)量標準進行一次當前情況的全面認識，保證公眾的用藥安全，這是一個不斷進步的過程。本文提供的思路，能基本滿足當前藥品評審對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移中的物料質(zhì)量標準轉(zhuǎn)移與建立要求。同時，也需要結(jié)合所轉(zhuǎn)移的藥品背景情況進行相應的擴充，保證制劑產(chǎn)品、最終藥品的質(zhì)量可控。保證公眾用藥安全、有效和質(zhì)量可控。