大容量注射劑生產(chǎn)中的不溶性微?？刂撇呗苑治?/h1>
2021-11-25 11:46:32楊琴肖七琪
中國(guó)藥學(xué)藥品知識(shí)倉(cāng)庫(kù) 2021年11期
楊琴 肖七琪
摘要：大容量注射劑在生產(chǎn)過(guò)程中，因?yàn)樯a(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)流程，生產(chǎn)環(huán)境等方面的影響，都會(huì)使注射劑中的不溶性微粒存在超標(biāo)的可能。患者如果在治療期間使用了不溶性微粒超標(biāo)的藥劑，會(huì)造成肺功能產(chǎn)生受損，過(guò)敏等不良反應(yīng)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。因此必須要對(duì)生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行縝密的控制，不斷提升生產(chǎn)質(zhì)量，最大程度的控制大容量注射劑中的不溶性微粒含量。
關(guān)鍵詞：大容量注射劑;生產(chǎn);不溶性微粒;控制
【中圖分類號(hào)】R97???????????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A???????????? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）11--01
引言：
大容量注射劑在臨床階段非常常見，是一種經(jīng)常投入使用的藥物。通常會(huì)采用靜脈滴注的形式直接進(jìn)入患者的血液，從而減少注射過(guò)程中不能完全吸收的弊端，最大程度的發(fā)揮藥效。但是在大容量注射劑中，或多或少會(huì)存在一些不溶性微粒，如果不溶性微粒的含量超標(biāo)會(huì)對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重危害，而不溶性微粒的超標(biāo)，多是因?yàn)樯a(chǎn)過(guò)程中的問(wèn)題，因此一定要結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際情況，找尋其中的不足點(diǎn)，予以針對(duì)性的解決措施，減少不溶性微粒的產(chǎn)生，形成有效的控制。
一、不溶性微粒產(chǎn)生的原因分析
（一）生產(chǎn)設(shè)備因素
若生產(chǎn)大容量注射劑的生產(chǎn)設(shè)備不符合相關(guān)要求，則會(huì)極大的增加注射劑生產(chǎn)過(guò)程中被污染的可能性。尤其是我國(guó)現(xiàn)階段的大容量注射劑生產(chǎn)設(shè)備并沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)格，在生產(chǎn)工藝等方面都有巨大的差異，在大容量注射器的容器在制作過(guò)程中都有不止一種制造方式。這些都會(huì)導(dǎo)致不溶性微粒不受控制。
（二）生產(chǎn)工藝因素
在生產(chǎn)大容量注射劑的過(guò)程中，一部分企業(yè)會(huì)通過(guò)外購(gòu)的方式購(gòu)入接口，組合蓋等材料，還有一部分企業(yè)則會(huì)選擇自產(chǎn)的形式。這兩者方式所造成的碎屑是完全不同的，且軟包裝輸液的氣洗條件也不相同，而且因?yàn)闆](méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，所以在生產(chǎn)注射劑的過(guò)程中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都變成了不可控環(huán)節(jié)，從而沒(méi)有辦法有效的控制不溶性微粒的產(chǎn)生。
（三）生產(chǎn)流程因素
在大容量注射劑生產(chǎn)的過(guò)程中，有兩個(gè)環(huán)節(jié)是不溶性顆粒最容易超標(biāo)，即藥液配置環(huán)節(jié)以及藥物灌裝環(huán)節(jié)。這這兩個(gè)環(huán)節(jié)中，藥液原料受到的污染，人員操作的不規(guī)范，藥液過(guò)濾膜過(guò)薄等原因，都會(huì)導(dǎo)致大容量注射劑中的不溶性微粒激增。
（四）生產(chǎn)環(huán)節(jié)因素
大容量注射劑的生產(chǎn)環(huán)境是控制不溶性顆粒的重中之重，生產(chǎn)環(huán)境中的溫度、濕度、微生物一旦不不符合大容量注射劑的制作需求，就會(huì)產(chǎn)生一系列的反應(yīng)從而催生大量的不溶性微粒。這樣的現(xiàn)象將會(huì)直接導(dǎo)致大容量注射劑的不溶性微粒失去控制，從而沒(méi)有辦法保證最終成本的不溶性微粒含量。
二、不溶性微粒的控制策略
（一）改善生產(chǎn)環(huán)境的空氣質(zhì)量
空氣是大容量注射劑在生產(chǎn)過(guò)程中必然會(huì)接觸的，因此空氣中的不溶性微粒的含量，將直接決定大容量注射劑中不溶性微粒的含量。因此有必要提升對(duì)生產(chǎn)環(huán)境空氣的管控，通過(guò)減少空氣中不溶性微粒的含量，來(lái)有效的控制大容量注射劑中的不溶性微粒含量。首先應(yīng)該加大對(duì)生產(chǎn)環(huán)境空氣中過(guò)濾設(shè)備的投入，確?？諝膺^(guò)濾器可以完成生產(chǎn)環(huán)境整體的過(guò)濾工作，以此確保引入生產(chǎn)環(huán)境的空氣中，各種細(xì)菌和微粒都被有效的過(guò)濾。其次還應(yīng)該增設(shè)空氣排污設(shè)備，因?yàn)殡S著設(shè)備的運(yùn)作，空氣勢(shì)必會(huì)出現(xiàn)一定的污染物，通過(guò)排污設(shè)備就可以將設(shè)備造成的污染物全部排除，從而進(jìn)一步提升空氣的潔凈度。最后，還應(yīng)該提高生產(chǎn)環(huán)境中空氣的靜壓差，這樣的措施會(huì)有效隔絕外部污染空氣進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境的可能性。
（二）嚴(yán)格控制藥液原材料
藥液的原材料同樣是大容量注射劑中不溶性微粒的主要源頭，例如氯化鈉，經(jīng)常會(huì)伴有一定量的氯化鈣，這些雜質(zhì)如果在較高的溫度下會(huì)字形溶解，而在常溫環(huán)境下則會(huì)變成白塊，因此必須要著重進(jìn)行控制。首先，在選材時(shí)一定要從正規(guī)廠商引進(jìn)材料，藥液生產(chǎn)公司一定要細(xì)致的審核材料廠商的生產(chǎn)資質(zhì)，確認(rèn)無(wú)誤后方可引進(jìn)。當(dāng)原材料到位后，在使用前應(yīng)該細(xì)致的完成所有原材料的檢驗(yàn)工作，以此來(lái)甄別不符合制作要求的不合格材料，在正式生產(chǎn)前還應(yīng)該進(jìn)行二次監(jiān)測(cè)，確保原材料的包裝完整，確認(rèn)其未經(jīng)使用。最后，當(dāng)原材料投入生產(chǎn)后，要確保所有的操作全部按照GMP的規(guī)范進(jìn)行。
（三）加強(qiáng)對(duì)藥液的過(guò)濾
藥液過(guò)濾工作，是篩除大容量注射劑總不溶性微粒的重要工作，是控制不溶性微粒的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此要通過(guò)改良該環(huán)節(jié)的工作，來(lái)減少大容量注射劑中不溶性微粒的含量。首先，在濃配液過(guò)濾環(huán)節(jié)，可以選擇活性炭過(guò)濾的方式，通過(guò)活性炭，溶液中的熱原，雜質(zhì)都會(huì)被有效的過(guò)濾。因此當(dāng)材料配置為濃配液后，可以根據(jù)濃配液的數(shù)量加入相應(yīng)的活性炭進(jìn)行攪拌，使?jié)馀湟褐械臒嵩?，雜質(zhì)等都可以吸附在活性炭中，最后通過(guò)鈦濾棒進(jìn)行循環(huán)稀釋。其次在進(jìn)入稀配液的過(guò)濾環(huán)節(jié)后，應(yīng)該要選擇高密度的過(guò)濾膜，進(jìn)行循環(huán)過(guò)濾，并在一個(gè)循環(huán)后，更換全新的過(guò)濾膜，直至藥物通過(guò)可見異物檢查。最后在灌裝前，應(yīng)該進(jìn)行以此為終端過(guò)濾，藥液在經(jīng)歷了濃配液過(guò)濾以及稀配液過(guò)濾后，其實(shí)已經(jīng)成為了半成品，這是要再次進(jìn)行檢查，確認(rèn)藥液的各項(xiàng)指標(biāo)均合格，并將半成品通過(guò)過(guò)濾膜再次過(guò)濾之后灌裝進(jìn)潔凈的輸液瓶中，之后對(duì)輸液瓶的藥液濟(jì)進(jìn)行不溶性微粒檢查，若各項(xiàng)指標(biāo)均合格，則可以正式進(jìn)行灌裝。
三、結(jié)束語(yǔ)
大容量注射劑的誕生，是為了幫助患者更有效的解決病痛的折磨，然而不溶性微粒的存在，不僅會(huì)讓大容量注射劑的療效受到影響，更是會(huì)對(duì)患者帶來(lái)傷害，甚至影響患者的生命安全。因此作為大容量注射劑的生產(chǎn)者，一定要樹立正確的藥品安全意識(shí)，要在日常工作中定期對(duì)各環(huán)節(jié)進(jìn)行排查，針對(duì)其中存在缺陷的地方要及時(shí)的進(jìn)行彌補(bǔ)，以此來(lái)創(chuàng)造出一個(gè)高質(zhì)量的大容量注射劑生產(chǎn)環(huán)境，從根本上解決大容量注射劑中不溶性微粒含量過(guò)高的問(wèn)題，形成強(qiáng)有力的控制，為患者的安全用藥保駕護(hù)航。
參考文獻(xiàn)：
[1] 李霞、古云、張海、魯曉男、汪清桂、楊楓、寸潤(rùn)櫻. 藥物混合調(diào)配技術(shù)對(duì)成品輸液中不溶性微粒的控制情況分析[J]. 系統(tǒng)醫(yī)學(xué)， 2020， v.5;No.104（20）：146-149.
[2] 陳榮， 曹彬. 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在大容量注射液生產(chǎn)中的運(yùn)用[J]. 商品與質(zhì)量， 2019， 000（012）：246.
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楊琴 肖七琪
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引言：
大容量注射劑在臨床階段非常常見，是一種經(jīng)常投入使用的藥物。通常會(huì)采用靜脈滴注的形式直接進(jìn)入患者的血液，從而減少注射過(guò)程中不能完全吸收的弊端，最大程度的發(fā)揮藥效。但是在大容量注射劑中，或多或少會(huì)存在一些不溶性微粒，如果不溶性微粒的含量超標(biāo)會(huì)對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重危害，而不溶性微粒的超標(biāo)，多是因?yàn)樯a(chǎn)過(guò)程中的問(wèn)題，因此一定要結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際情況，找尋其中的不足點(diǎn)，予以針對(duì)性的解決措施，減少不溶性微粒的產(chǎn)生，形成有效的控制。
一、不溶性微粒產(chǎn)生的原因分析
（一）生產(chǎn)設(shè)備因素
若生產(chǎn)大容量注射劑的生產(chǎn)設(shè)備不符合相關(guān)要求，則會(huì)極大的增加注射劑生產(chǎn)過(guò)程中被污染的可能性。尤其是我國(guó)現(xiàn)階段的大容量注射劑生產(chǎn)設(shè)備并沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)格，在生產(chǎn)工藝等方面都有巨大的差異，在大容量注射器的容器在制作過(guò)程中都有不止一種制造方式。這些都會(huì)導(dǎo)致不溶性微粒不受控制。
（二）生產(chǎn)工藝因素
在生產(chǎn)大容量注射劑的過(guò)程中，一部分企業(yè)會(huì)通過(guò)外購(gòu)的方式購(gòu)入接口，組合蓋等材料，還有一部分企業(yè)則會(huì)選擇自產(chǎn)的形式。這兩者方式所造成的碎屑是完全不同的，且軟包裝輸液的氣洗條件也不相同，而且因?yàn)闆](méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，所以在生產(chǎn)注射劑的過(guò)程中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都變成了不可控環(huán)節(jié)，從而沒(méi)有辦法有效的控制不溶性微粒的產(chǎn)生。
（三）生產(chǎn)流程因素
在大容量注射劑生產(chǎn)的過(guò)程中，有兩個(gè)環(huán)節(jié)是不溶性顆粒最容易超標(biāo)，即藥液配置環(huán)節(jié)以及藥物灌裝環(huán)節(jié)。這這兩個(gè)環(huán)節(jié)中，藥液原料受到的污染，人員操作的不規(guī)范，藥液過(guò)濾膜過(guò)薄等原因，都會(huì)導(dǎo)致大容量注射劑中的不溶性微粒激增。
（四）生產(chǎn)環(huán)節(jié)因素
大容量注射劑的生產(chǎn)環(huán)境是控制不溶性顆粒的重中之重，生產(chǎn)環(huán)境中的溫度、濕度、微生物一旦不不符合大容量注射劑的制作需求，就會(huì)產(chǎn)生一系列的反應(yīng)從而催生大量的不溶性微粒。這樣的現(xiàn)象將會(huì)直接導(dǎo)致大容量注射劑的不溶性微粒失去控制，從而沒(méi)有辦法保證最終成本的不溶性微粒含量。
二、不溶性微粒的控制策略
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空氣是大容量注射劑在生產(chǎn)過(guò)程中必然會(huì)接觸的，因此空氣中的不溶性微粒的含量，將直接決定大容量注射劑中不溶性微粒的含量。因此有必要提升對(duì)生產(chǎn)環(huán)境空氣的管控，通過(guò)減少空氣中不溶性微粒的含量，來(lái)有效的控制大容量注射劑中的不溶性微粒含量。首先應(yīng)該加大對(duì)生產(chǎn)環(huán)境空氣中過(guò)濾設(shè)備的投入，確?？諝膺^(guò)濾器可以完成生產(chǎn)環(huán)境整體的過(guò)濾工作，以此確保引入生產(chǎn)環(huán)境的空氣中，各種細(xì)菌和微粒都被有效的過(guò)濾。其次還應(yīng)該增設(shè)空氣排污設(shè)備，因?yàn)殡S著設(shè)備的運(yùn)作，空氣勢(shì)必會(huì)出現(xiàn)一定的污染物，通過(guò)排污設(shè)備就可以將設(shè)備造成的污染物全部排除，從而進(jìn)一步提升空氣的潔凈度。最后，還應(yīng)該提高生產(chǎn)環(huán)境中空氣的靜壓差，這樣的措施會(huì)有效隔絕外部污染空氣進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境的可能性。
（二）嚴(yán)格控制藥液原材料
藥液的原材料同樣是大容量注射劑中不溶性微粒的主要源頭，例如氯化鈉，經(jīng)常會(huì)伴有一定量的氯化鈣，這些雜質(zhì)如果在較高的溫度下會(huì)字形溶解，而在常溫環(huán)境下則會(huì)變成白塊，因此必須要著重進(jìn)行控制。首先，在選材時(shí)一定要從正規(guī)廠商引進(jìn)材料，藥液生產(chǎn)公司一定要細(xì)致的審核材料廠商的生產(chǎn)資質(zhì)，確認(rèn)無(wú)誤后方可引進(jìn)。當(dāng)原材料到位后，在使用前應(yīng)該細(xì)致的完成所有原材料的檢驗(yàn)工作，以此來(lái)甄別不符合制作要求的不合格材料，在正式生產(chǎn)前還應(yīng)該進(jìn)行二次監(jiān)測(cè)，確保原材料的包裝完整，確認(rèn)其未經(jīng)使用。最后，當(dāng)原材料投入生產(chǎn)后，要確保所有的操作全部按照GMP的規(guī)范進(jìn)行。
（三）加強(qiáng)對(duì)藥液的過(guò)濾
藥液過(guò)濾工作，是篩除大容量注射劑總不溶性微粒的重要工作，是控制不溶性微粒的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此要通過(guò)改良該環(huán)節(jié)的工作，來(lái)減少大容量注射劑中不溶性微粒的含量。首先，在濃配液過(guò)濾環(huán)節(jié)，可以選擇活性炭過(guò)濾的方式，通過(guò)活性炭，溶液中的熱原，雜質(zhì)都會(huì)被有效的過(guò)濾。因此當(dāng)材料配置為濃配液后，可以根據(jù)濃配液的數(shù)量加入相應(yīng)的活性炭進(jìn)行攪拌，使?jié)馀湟褐械臒嵩?，雜質(zhì)等都可以吸附在活性炭中，最后通過(guò)鈦濾棒進(jìn)行循環(huán)稀釋。其次在進(jìn)入稀配液的過(guò)濾環(huán)節(jié)后，應(yīng)該要選擇高密度的過(guò)濾膜，進(jìn)行循環(huán)過(guò)濾，并在一個(gè)循環(huán)后，更換全新的過(guò)濾膜，直至藥物通過(guò)可見異物檢查。最后在灌裝前，應(yīng)該進(jìn)行以此為終端過(guò)濾，藥液在經(jīng)歷了濃配液過(guò)濾以及稀配液過(guò)濾后，其實(shí)已經(jīng)成為了半成品，這是要再次進(jìn)行檢查，確認(rèn)藥液的各項(xiàng)指標(biāo)均合格，并將半成品通過(guò)過(guò)濾膜再次過(guò)濾之后灌裝進(jìn)潔凈的輸液瓶中，之后對(duì)輸液瓶的藥液濟(jì)進(jìn)行不溶性微粒檢查，若各項(xiàng)指標(biāo)均合格，則可以正式進(jìn)行灌裝。
三、結(jié)束語(yǔ)
大容量注射劑的誕生，是為了幫助患者更有效的解決病痛的折磨，然而不溶性微粒的存在，不僅會(huì)讓大容量注射劑的療效受到影響，更是會(huì)對(duì)患者帶來(lái)傷害，甚至影響患者的生命安全。因此作為大容量注射劑的生產(chǎn)者，一定要樹立正確的藥品安全意識(shí)，要在日常工作中定期對(duì)各環(huán)節(jié)進(jìn)行排查，針對(duì)其中存在缺陷的地方要及時(shí)的進(jìn)行彌補(bǔ)，以此來(lái)創(chuàng)造出一個(gè)高質(zhì)量的大容量注射劑生產(chǎn)環(huán)境，從根本上解決大容量注射劑中不溶性微粒含量過(guò)高的問(wèn)題，形成強(qiáng)有力的控制，為患者的安全用藥保駕護(hù)航。
參考文獻(xiàn)：
[1] 李霞、古云、張海、魯曉男、汪清桂、楊楓、寸潤(rùn)櫻. 藥物混合調(diào)配技術(shù)對(duì)成品輸液中不溶性微粒的控制情況分析[J]. 系統(tǒng)醫(yī)學(xué)， 2020， v.5;No.104（20）：146-149.
[2] 陳榮， 曹彬. 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在大容量注射液生產(chǎn)中的運(yùn)用[J]. 商品與質(zhì)量， 2019， 000（012）：246.
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