后森林 王 穎 張建華 楊邵昆 王 震趙振華劉 輝陸 偉侯俊清*

1.河南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南 開(kāi)封 475000；2.信陽(yáng)市中心醫(yī)院泌尿外科，河南 信陽(yáng) 464000；3.中國(guó)人民解放軍第九八四醫(yī)院老年病科，北京10008

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是指發(fā)生在男性前列腺的原發(fā)性上皮惡性腫瘤。根據(jù)2018 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，其現(xiàn)已超過(guò)肺癌成為男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率位居全球癌癥發(fā)病率的第五位，在全球因癌癥導(dǎo)致的男性死亡中排在第二位[1-2]。PCa 的發(fā)病率及死亡率均有明顯的地域和種族差異，北美、西歐、北歐以及澳大利亞發(fā)病率最高，加勒比和亞撒哈拉非裔的死亡率在世界上最高，每10 萬(wàn)人中大約有18.7～29.3 人[3]。與西方國(guó)家相比，PCa在亞洲國(guó)家發(fā)病率較低。2020世界癌癥報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，PCa 位居我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)病率的第六位，死亡率的第九位[4]。但與西方發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)初診PCa 患者的臨床分期有很大差異。僅以美國(guó)為例，在初診PCa 患者中，臨床局限性PCa 占76%，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PCa 占13%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移PCa 僅占6%(其余5%為未知分期病例)[5]。而根據(jù)我國(guó)的多中心數(shù)據(jù)顯示，初診PCa患者中僅1/3 屬于臨床局限性PCa，大部分患者初診時(shí)已處于中晚期，導(dǎo)致PCa 患者的總體預(yù)后遠(yuǎn)差于西方發(fā)達(dá)國(guó)家[6]。近年來(lái)由于我國(guó)人口老齡化的發(fā)展、人們健康觀念的轉(zhuǎn)變及前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查的推廣等，PCa的發(fā)病率和死亡率有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[7]。PCa 的確切病因尚不明確，但高齡被認(rèn)為是PCa 的主要危險(xiǎn)因素，大約75%的PCa 是在65 歲以上男性中被診斷出來(lái)的[8]。根據(jù)Wu 等[9]基于中國(guó)人群的研究表明，50～59、60～69 和70～79 歲的PCa 發(fā)病率分別是11.6%、16.4%和23.1%。

目前對(duì)于PCa 的治療，主要包括對(duì)低、中危PCa的觀察隨訪和以治愈為目的的根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy，RP)或根治性放射治療(radical radiotherapy)，以及對(duì)高危PCa 為了緩解癥狀、延長(zhǎng)生存期的雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)、內(nèi)分泌治療(hormonal therapy)和放射治療[10]。傳統(tǒng)的放療技術(shù)在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，亦給周圍正常組織器官帶來(lái)了一過(guò)性或永久性的傷害。“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine)”理念是2011 年由美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)發(fā)布的一份題為“Toward precision medicine：building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease”的報(bào)告中首次正式提出的。其被定義為“基于個(gè)體分子特征，對(duì)患者進(jìn)行精確分類(疾病亞型)，同時(shí)對(duì)于特定亞型患者識(shí)別其疾病易感性、生物學(xué)特征及對(duì)于藥物等治療的反應(yīng)性等，由此促使疾病得到更為有效的治療和干預(yù)”。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式下，PCa 的放射治療越來(lái)越被臨床醫(yī)師重視，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道也越來(lái)越多。其主要是將放療醫(yī)學(xué)與計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)和物理學(xué)等相結(jié)合所進(jìn)行的腫瘤治療新模式。目的是最大限度地將放射劑量集中到靶區(qū)內(nèi)，殺滅腫瘤細(xì)胞，而周圍正常組織或器官少受或免受不必要的照射，從而使周圍組織器官得到保護(hù)。其主要包括體外放射治療(external beam radiotherapy，EBRT)、近距離放射治療(brachytherapy，BT)和術(shù)后輔助放射治療(postoperative adjuvant radiotherapy)。從放射治療的角度來(lái)看，低風(fēng)險(xiǎn)的局限性PCa可通過(guò)影像引導(dǎo)的EBRT 或BT 進(jìn)行治療；中等風(fēng)險(xiǎn)患者可受益于EBRT 聯(lián)合4～6 m 的ADT，對(duì)于因合并其他疾病不適合行ADT 或?yàn)榱吮Ｗo(hù)性功能而不愿意接受ADT 的患者，也可選擇單獨(dú)EBRT 或聯(lián)合BT 進(jìn)行治療；對(duì)于高危或局部進(jìn)展期PCa，需要行EBRT 聯(lián)合長(zhǎng)期(≥2 a)的ADT 治療；對(duì)于RP 術(shù)后的pT3pN0 期患者，基于切緣狀態(tài)、血清PSA 水平、生活質(zhì)量，則推薦行術(shù)后即刻或延期的放射治療[11-12]。

1 體外放射治療

由于PCa 的多灶性和不能通過(guò)成像準(zhǔn)確定位所有的惡性病灶的特性，以前EBRT 通常被覆蓋到整個(gè)前列腺。最初采用的是常規(guī)分次給藥方案(1.8～2.0 Gy/d，每周5 d)，持續(xù)時(shí)間≥8 周。隨著劑量和次數(shù)的增加，放療效果也增加，但放療毒性也相應(yīng)增加。根據(jù)一項(xiàng)對(duì)臨床分期為T(mén)1～2N0M0 的病例進(jìn)行4 年臨床研究[13]，發(fā)現(xiàn)高劑量組的無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率(biochemical relapse-free survival，bRFS)明顯優(yōu)于低劑量組。但采用常規(guī)EBRT技術(shù)時(shí)，對(duì)前列腺增加局部照射量的同時(shí)也會(huì)使直腸、膀胱等周圍正常組織接受較高的輻射劑量，進(jìn)而導(dǎo)致消化系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)出現(xiàn)較高的并發(fā)癥，最終限制了這種技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。近年來(lái)的研究主要集中在大分割放射治療上，與傳統(tǒng)的常規(guī)EBRT 相比，不僅縮短了治療療程，且具有相同的腫瘤控制率，而晚期毒性并未增加[14]。目前在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式下，調(diào)強(qiáng)適行放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)得到了廣泛的重視，但其操作難度較高。圖像引導(dǎo)精準(zhǔn)放療是IMRT 臨床應(yīng)用的一項(xiàng)重要技術(shù)，并且研究[15]表明，其可顯著降低患者急性和晚期的直腸和膀胱毒性發(fā)生率。隨機(jī)試驗(yàn)和薈萃分析[16-17]也表明，更高的劑量通常會(huì)導(dǎo)致更好的生化控制，而且IMRT在挽救性治療和遠(yuǎn)處少轉(zhuǎn)移患者中也被廣泛接受。超大劑量的大分割影像引導(dǎo)IMRT 或立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)(≥6.5 Gy/次)是近些年來(lái)新興的PCa 短療程大分割放療方案，單中心的研究報(bào)道[18]表明其具有與過(guò)去常規(guī)分割放療方案相似的療效和毒性。

Chen 等[19]的前瞻性隊(duì)列研究表明，在所有招募的初診為局限性PCa 的患者中，有314 例(27.5%)患者接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)，249 例(21.8%)接受EBRT，109 例(9.6%)接受BT，469 例(41.1%)接受RP，在傾向加權(quán)后，所有小組的基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與主動(dòng)監(jiān)測(cè)相比，接受了RP、EBRT 和BT 的患者在3 mon 后性功能障礙評(píng)分較差，BT 和EBRT的急性尿路梗阻和刺激癥狀評(píng)分較差，RP 伴尿失禁較多，EBRT 出現(xiàn)腸道癥狀較多，但到24 mon 時(shí)，治療組與主動(dòng)監(jiān)測(cè)組之間的平均得分在大多數(shù)領(lǐng)域沒(méi)有顯著差異。在Kishan 等[20]研究中，639 例PCa 患者接受了RP，734 例患者接受了EBRT，5 a 腫瘤特異死亡率分別為12%和13%，5 a 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率均為24%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明EBRT 可以達(dá)到與RP 相同的腫瘤結(jié)局，但其對(duì)患者的損傷更小。

也有越來(lái)越多的證據(jù)[21]表明，與BT 相比，采用SBRT 的前列腺增強(qiáng)放療可以提供同等改善的結(jié)果，并且可能降低對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。對(duì)中、高危PCa 患者的單中心研究[22]表明，不使用ADT 的情況下，在常規(guī)給予45～50.4 Gy 的EBRT 之前或之后，聯(lián)合2～3 個(gè)比例的18.5～21 Gy SBRT 增強(qiáng)放療，可以使患者的血清PSA 水平低于0.5 ng/mL 超過(guò)12 mon。Katz 等[23]和Mercado 等[24]也報(bào)告了89%和69%的3 a 和6 a bRFS。Katz 等[25]報(bào)告的晚期3 級(jí)泌尿生殖系統(tǒng)毒性為1.4%，晚期3 級(jí)消化系統(tǒng)毒性為0%。對(duì)于導(dǎo)致嚴(yán)重血尿、尿潴留或轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致的脊髓壓迫等癥狀的局部進(jìn)展期PCa 患者，局部放療可有良好的減癥效果，在充分考慮危及器官限量及運(yùn)用每日影像引導(dǎo)放療等技術(shù)的條件下，推薦行SBRT技術(shù)[26]。

上述研究表明，盡管目前在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式下，PCa 的EBRT 得到了巨大的進(jìn)步，尤其是圖像引導(dǎo)精準(zhǔn)放療和SBRT 的發(fā)展。但我們同時(shí)也應(yīng)注意到，現(xiàn)代放療技術(shù)嚴(yán)重依賴新型放射治療設(shè)備，如前列腺內(nèi)放置金屬標(biāo)記物進(jìn)行每日?qǐng)D像引導(dǎo)或非共面放療技術(shù)等，因此對(duì)于不具備條件的單位，使用較為受限。

2 近距離放射治療

由于前列腺的解剖位置，可以很容易的采用經(jīng)直腸超聲圖像來(lái)確定間質(zhì)針和放射源放置到前列腺中的位置，這使得BT在PCa 中的應(yīng)用越來(lái)越多。BT 包括高劑量率近距離放射治療(high-dose rate brachytherapy，HDR-BT)、低劑量率近距離放射治療(low-dose rate brachytherapy，LDR-BT)以及對(duì)初始放射治療后局部復(fù)發(fā)的挽救性近距離放射治療(salvage brachytherapy)和針對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者的223Ra放射治療。BT 主要是通過(guò)植入各種放射性粒子產(chǎn)生穩(wěn)定的放射線，從而破壞細(xì)胞的DNA[27]。與EBRT 相比，這種治療方式可有效提高前列腺的局部照射劑量，減少直腸和膀胱等周圍正常組織器官的放射劑量，因此引起的患者性功能障礙及尿失禁等并發(fā)癥較少，更符合如今精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念。但也有報(bào)道顯示其胃腸道功能紊亂及直腸損傷風(fēng)險(xiǎn)則較大[28-30]。有研究[31]表明，所有接受局部放射治療的PCa 患者都應(yīng)考慮BT 治療，因?yàn)閿?shù)據(jù)顯示，BT 的腫瘤控制率高于僅EBRT 治療后的控制率。尤其是對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，LDR-BT 和HDR-BT 聯(lián)合EBRT已被證明可獲得良好的腫瘤控制，bRFS 和腫瘤特異性生存率(cancer specific survival，CSS)均優(yōu)于單獨(dú)EBRT。

2.1 高劑量率近距離放射治療

HDR-BT 也稱短暫性插植治療，是通過(guò)經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)對(duì)前列腺進(jìn)行≥12 Gy/h 的照射并使直腸和尿道保持較低劑量的放射治療方式，常使用192Ir。最早將其應(yīng)用于PCa 的是1988 年德國(guó)Keil 大學(xué)，最初是作為劑量提升方式聯(lián)合EBRT 治療中、高危PCa，但伴隨著B(niǎo)T技術(shù)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累、超聲及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展、操作流程的規(guī)范和對(duì)治療毒性反應(yīng)的了解，單純BT 療法也可應(yīng)用于低、中危PCa。而且根據(jù)目前指南推薦，對(duì)于低?；蛑形Ca，HDR-BT 已成為其一線治療方式。

在一項(xiàng)匹配設(shè)計(jì)[32]中，中危PCa 患者接受單獨(dú)EBRT(n＝194)與EBRT 聯(lián)合HDR-BT(n ＝194)相比，5 a 總生存率(overall survival，OS)分別為92%和94%(P＝0.54)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在治療后血清PSA 水平分別為(3.17±1.04)ng/mL 和(1.86±0.71)ng/mL(P＜0.0001)，有顯著差異。Kent 等[33]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證實(shí)，EBRT 聯(lián)合HDR-BT 組的5 a、10 a 和15 a OS 分別為92%、81%和67%，而EBRT 組分別為88%、71%和53%(P＜0.001)。前者的CSS 也較高，分別為96%、93%和87%，而后者分別為95%、88%和79% (P＜0.037)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)Yoshioka 等[34]關(guān)于HDR-BT 作為中、高危PCa 單一療法的報(bào)道顯示，190 名患者(79 名中危和111 名高危)在4～5 d 內(nèi)接受了單獨(dú)的HDRBT 治療，中位隨訪時(shí)間為92 mon，中危和高?；颊叩? a bRFS 分別為91%和77%，8 a 無(wú)轉(zhuǎn)移生存率分別為91%和74%，8 a OS 分別為96%和81%，2 級(jí)泌尿生殖系統(tǒng)毒性的累積發(fā)生率在8 a 時(shí)為10%，3級(jí)的累積發(fā)生率在8 a 時(shí)為1%，未檢測(cè)到4 級(jí)或5級(jí)毒性。Hoskin 等[35]研究也發(fā)現(xiàn)，HDR-BT 聯(lián)合EBRT，與單獨(dú)使用EBRT 相比，可將bRFS 提高30%，泌尿生殖系統(tǒng)和消化系統(tǒng)不良事件沒(méi)有顯著增加，但該研究同時(shí)也指出，采用這種治療后尿道狹窄的發(fā)生率從2%增加到6%～8%。

與LDR-BT 相比，HDR-BT 的顯著優(yōu)勢(shì)在于：總治療時(shí)間短、治療成本低、高度重復(fù)性、精確治療計(jì)劃系統(tǒng)以及能夠克服前列腺水腫、粒子移動(dòng)和丟失所引起劑量不足，而且可同時(shí)應(yīng)用于多個(gè)腫瘤類型，如乳腺和婦科惡性腫瘤[36-37]。但目前關(guān)于HDR-BT公布的臨床數(shù)據(jù)大多是單一中心報(bào)告，尚缺乏大樣本的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，治療方法、治療劑量、分次數(shù)量、聯(lián)合激素用法、患者的選擇和隨訪方式等都難以達(dá)成共識(shí)[38]。而且HDR-BT 屬于勞動(dòng)密集型治療模式，需要醫(yī)生和患者花費(fèi)更多時(shí)間，因此其使用也較為有限。

2.2 低劑量率近距離放射治療

LDR-BT 也稱永久粒子種植治療，是指對(duì)前列腺進(jìn)行≤2 Gy/h 照射，通常使用125I、103P 或131Cs，相對(duì)比較常見(jiàn)。一般應(yīng)用經(jīng)直腸雙平面、雙矢狀、三維治療計(jì)劃系統(tǒng)定位，將放射性粒子植入前列腺內(nèi)，以提高前列腺局部放射劑量，減少直腸和膀胱等周圍正常組織的放射劑量。因此，其具有損傷小、并發(fā)癥少的特點(diǎn)[39]。對(duì)于低危PCa，LDR-BT 被國(guó)際衛(wèi)生組織認(rèn)為是其標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方式。對(duì)于中、高危PCa，LDR-BT 聯(lián)合EBRT 能顯著提高治療效果。

樊曉棟等[40]納入的6 個(gè)關(guān)于局限性PCa 行LDR-BT 與RP 治療的遠(yuǎn)期療效比較的薈萃分析顯示，所有納入的研究均為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，方法質(zhì)量較高，合并樣本量后共有5 903例患者，其中LDR-BT組(試驗(yàn)組)3 323例，RP 組(對(duì)照組)2 580例，分析結(jié)果顯示2 種治療方法的5 a bRFS 合并OR 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)系統(tǒng)回顧[41]顯示，在研究者納入的745 例T1c-T3a 期PCa 患者中，LDR-BT 組和RP 組間的bRFS、OSR、CSS 均無(wú)顯著差異；在Gleason 分級(jí)分組為2 和3、前列腺體積≤35 mL、tPSA≤10 ng/mL、臨床分期為T(mén)2b-T2c 期以及NCCN 危險(xiǎn)分級(jí)為中危的PCa 患者中，LDR-BT 組的生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence，BCR)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于RP組。對(duì)12 347例病例的薈萃分析[42]顯示，LDR-BT治療低危局限型PCa 的5 a 無(wú)腫瘤進(jìn)展生存人數(shù)、生存時(shí)間以及胃腸道毒性評(píng)分≥2 分的患者人數(shù)均優(yōu)于EBRT，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩者聯(lián)合治療中高危局限型PCa 的無(wú)生化進(jìn)展生存時(shí)間優(yōu)于單獨(dú)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明單獨(dú)LDR-BT 對(duì)于低危局限性PCa 的療效及安全性優(yōu)于單獨(dú)EBRT，兩者聯(lián)合治療對(duì)中高危局限性PCa的療效優(yōu)于單獨(dú)治療。李曉東等[43]對(duì)老年P(guān)Ca 患者的回顧性分析也證實(shí)，LDR-BT 對(duì)患者最大尿流率、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分均有影響，其中術(shù)后3 mon 內(nèi)最大尿流率下降及國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分加重明顯，但對(duì)生活質(zhì)量評(píng)分的影響僅局限于術(shù)后1 mon，3 mon 以后的最大尿流率、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分與術(shù)前相當(dāng)，可見(jiàn)LDRBT 對(duì)患者排尿癥狀的影響很小。

相對(duì)于HDR-BT 而言，LDR-BT 的優(yōu)點(diǎn)在于：更低的初始設(shè)備成本，無(wú)需屏蔽室，僅在門(mén)診就可完成單次植入，以及來(lái)自多中心的大量臨床試驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)更可靠的數(shù)據(jù)[44]。對(duì)于早期局限性PCa 患者，單一效價(jià)比高、門(mén)診治療并發(fā)癥低、治愈率與EBRT或RP 相當(dāng)；對(duì)于晚期患者，適于中等劑量EBRT 后劑量的提升，能顯著提升療效[45]。并且隨著對(duì)LDR-BT 研究的深入和醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，相信其會(huì)有更大的發(fā)展。

2.3 挽救性近距離放射治療

隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，EBRT 和BT 的療效和安全性都得到了提高，改善了PCa 患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但患者BCR 和局部臨床復(fù)發(fā)仍很常見(jiàn)[46]。美國(guó)以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)會(huì)將PCa患者RP 術(shù)后連續(xù)2 次血清PSA 水平＞0.2 ng/mL定義為BCR，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)最新報(bào)告則將PCa的BCR 標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定為＞0.1 ng/mL[47]。由于PCa 的惡性程度相對(duì)較低，患者的自然病程較長(zhǎng)，因此對(duì)于初始治療后發(fā)生復(fù)發(fā)的患者，必需考慮到挽救性治療措施。對(duì)于EBRT 或BT 治療之后局部復(fù)發(fā)的PCa患者，尤其是不能耐受RP 的患者，挽救性BT 是一種有價(jià)值的選擇。挽救性BT 的目的是為了控制疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)確保對(duì)患者帶來(lái)最小的附帶損害。其理想適應(yīng)證為：①活檢證實(shí)為局部復(fù)發(fā)，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)(在初始治療后血清PSA 處于最低點(diǎn)，血清PSA 倍增時(shí)間＞1～2 a，復(fù)發(fā)時(shí)血清PSA＜10 ng/mL，Gleason 評(píng)分＜8 分)；②既往無(wú)或僅有輕微的放射治療不良反應(yīng)；③上次放射治療時(shí)間＞4.5 a；④能夠耐受MRI 檢查；⑤能使用直腸間隔物來(lái)減少直腸輻射劑量[48]。

據(jù)Yamada 等[49]報(bào)道，PCa 挽救性BT 的生化控制率為20%～89% (中位隨訪期為19～108 mon)，1～2 級(jí)和3～4 級(jí)泌尿生殖系統(tǒng)毒性的發(fā)生率分別為12%～87%和3%～47%；至于胃腸道毒性，1-2 級(jí)毒性的發(fā)生率為4%～65%，3-4 級(jí)毒性的發(fā)生率為0%～20%；有2%～95%的病例出現(xiàn)勃起功能障礙。在Beyer 等[50]的一項(xiàng)研究中，挽救性BT 的初步結(jié)果表明，5 a 內(nèi)第二次復(fù)發(fā)率為53%。其在治療時(shí)的血清PSA 濃度(如果血清PSA 濃度不超過(guò)10 ng/mL，則為67%；如果超過(guò)10 ng/mL，則為25%)和復(fù)發(fā)時(shí)疾病的病理分級(jí)(低級(jí)別為83%，高級(jí)別為30%)是無(wú)病生存率的重要預(yù)測(cè)因素。Grado等[51]報(bào)告了49 名接受挽救性BT 治療患者的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)5 a 無(wú)病生存率和CSS 分別為34%和79%，其中4%的患者發(fā)生直腸潰瘍，6%發(fā)生尿失禁和持續(xù)性疼痛，2%發(fā)生結(jié)腸瘺。

目前大多數(shù)關(guān)于挽救性BT 的研究都是使用90～144 Gy 的125I 粒子，對(duì)整個(gè)前列腺進(jìn)行挽救性BT治療，而不是對(duì)部分腺體進(jìn)行治療[52]。盡管全腺體挽救性BT 的生化控制率較高，但仍有大量2 級(jí)或更高級(jí)別的泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道毒性的報(bào)告。這些類型的毒性低于其他挽救性治療措施中遇到的毒性，如RP、冷凍療法或高強(qiáng)度聚焦超聲治療[53]。因此對(duì)于PCa 初始治療后復(fù)發(fā)的患者，尤其是預(yù)期壽命較長(zhǎng)的患者，在對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)行全面的分析后，挽救性BT 不失為一個(gè)好的辦法。

2.4 mCRPC 骨轉(zhuǎn)移的近距離放射治療

PCa 患者經(jīng)過(guò)最初ADT 治療后，血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平(＜50 ng/mL 或＜1.7 mmol/L)，若出現(xiàn)血清PSA 持續(xù)升高或影像學(xué)可見(jiàn)腫瘤進(jìn)展，則稱為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer，mCRPC)。目前，我國(guó)有50%～80%的患者在首診時(shí)已進(jìn)展為mCRPC，其中90%的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[54]。骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致骨相關(guān)事件如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、椎體壓迫或畸形等，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，還縮短了患者生存時(shí)間。阿比特龍(細(xì)胞色素P (CYP17)抑制劑)和恩扎魯胺(雄激素受體抑制劑)是目前CRPC 階段的主要治療藥物，但對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的患者，目前療效尚不確定。使用骨水泥填充、減壓手術(shù)及鎮(zhèn)痛等對(duì)癥處理，雖然可以預(yù)防和延遲骨相關(guān)事件的發(fā)生，但并不能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。223Ra 是一種α 射線釋放的鈣類似物，能選擇性結(jié)合骨病變區(qū)中的羥基磷灰石，是目前唯一能對(duì)mCRPC 骨轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)生存獲益的α 射線靶向放療藥物[55]。其可靶向性地針對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶上的癌細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)，而又不對(duì)周圍正常組織尤其是骨髓造成損傷。

一項(xiàng)納入64 例mCRPC 骨轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ臨床試驗(yàn)[56]表明，與接受安慰劑組相比，223Ra 組PSA 進(jìn)展的中位時(shí)間明顯延長(zhǎng)(26 周vs 8 周，P＝0.048)，中位生存期顯著延長(zhǎng)(65.3 周vs 46.4 周)，而且不良事件發(fā)生率較安慰劑組更低。一項(xiàng)多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[57]也表明，接受223Ra 治療與接受安慰劑組相比，總生存期分別為14.9 個(gè)月和11.3 個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比為0.70)，并且患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%。在另一項(xiàng)Ⅲb 期臨床試驗(yàn)[58]中，對(duì)來(lái)自14 個(gè)國(guó)家的696 名患者進(jìn)行了223Ra 聯(lián)合阿比特龍或恩扎魯胺的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估，接受223Ra 單獨(dú)治療的患者與接受223Ra 聯(lián)合阿比特龍或恩扎魯胺治療的患者之間的基線特征無(wú)差異，單獨(dú)治療的平均PSA 水平(164.2 VS 98.9 μg/L)和堿性磷酸酶(161.0 VS 142 U/L)水平較高，接受聯(lián)合治療的患者比單獨(dú)接受223Ra 的患者存活時(shí)間更長(zhǎng)，而兩組之間的安全性無(wú)明顯差異。

223Ra 目前已被證明可有效改善mCRPC 患者的OS，延遲首次骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件發(fā)生時(shí)間，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量，并且副作用少，操作方便。無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用，還是聯(lián)合放療、ADT、雙膦酸鹽等治療方式，對(duì)mCRPC 骨轉(zhuǎn)移患者，均可使患者獲益。但隨著目前提高mCRPC 生存率新藥物的不斷出現(xiàn)，對(duì)患者的聯(lián)合治療方案及用藥順序，也需進(jìn)一步的規(guī)范，以實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果。而且對(duì)于發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC 患者，其療效也需進(jìn)一步確定。

3 術(shù)后輔助放射治療

盡管RP 為局限性PCa 患者提供了良好的局部控制，但當(dāng)腫瘤超出前列腺包膜時(shí)，局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。根據(jù)一項(xiàng)納入1 623名行RP 患者的研究[59]報(bào)道，在第3 年時(shí)，有2.5%的患者術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，5.4%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移；在第10 年時(shí)，18%的患者血清PSA 增長(zhǎng)、8%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和9%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于行RP 治療的高危PCa 患者，術(shù)后應(yīng)根據(jù)患者病理結(jié)果及PSA 水平?jīng)Q定是否需行輔助性放射治療。

據(jù)袁建林等[60]報(bào)道，pT3 期的PCa 患者RP 術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)30%，因此術(shù)后輔助放射治療主要針對(duì)pT3 期及切緣陽(yáng)性的患者。目前對(duì)于pT3 期的PCa 患者，主要有2 種可供選擇的術(shù)后輔助治療方案，即術(shù)后即刻放療及PSA 值超過(guò)0.5μg/mL 后的挽救性放療。其進(jìn)一步指出，延遲放療組的患者最初生活質(zhì)量雖然高于即刻放療組，但由于后期治療的負(fù)擔(dān)顯著加重，其生活質(zhì)量反而不如即刻放療組。Gandaglia 等[61]納入三項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的研究表明，術(shù)后即刻放療可以降低侵襲性PCa 患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但其與急性和晚期毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，分別為15%～35%和2%～8%。盡管目前大量研究支持術(shù)后即刻放療的腫瘤療效，然而其長(zhǎng)期療效仍然不確定。但研究進(jìn)一步證實(shí)劑量增加、全骨盆放療、新技術(shù)和聯(lián)合激素治療可能會(huì)改善術(shù)后輔助放療的結(jié)果。但在法國(guó)46 家醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[62]表明，與RP 術(shù)后接受延遲放療的患者相比，接受即刻放療的患者CSS 并無(wú)明顯提高，而且即刻放療還增加了泌尿生殖系統(tǒng)毒性和勃起功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

在Thompson 等[63]的試驗(yàn)中，將425 例RP 術(shù)后pT3 期或切緣陽(yáng)性的PCa 患者隨機(jī)分為輔助放射治療組(214 人，60～64 Gy)和隨訪觀察組(211 人)，中位隨訪12.5 a，10 a 無(wú)轉(zhuǎn)移生存率分別為71%和61%(P＝0.016)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明術(shù)后輔助放射治療能顯著提高了患者的無(wú)轉(zhuǎn)移生存率；10 a OS 分別為74%和66%(P＝0.023)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，在亞組分析中，他們發(fā)現(xiàn)接受輔助放射治療的手術(shù)切緣陽(yáng)性患者的bRFS 和臨床無(wú)復(fù)發(fā)生存率有顯著改善，在精囊侵犯亞組中，術(shù)后輔助放射治療能顯著改善BCR，但沒(méi)有改善臨床復(fù)發(fā)。盡管RP 術(shù)后輔助放療可使一部分患者獲益，但也不可忽視其導(dǎo)致的并發(fā)癥。Moinpour 等[64]納入的217 例PCa 患者的研究顯示，術(shù)后輔助放療組較術(shù)后觀察組在直腸相關(guān)并發(fā)癥、尿失禁、尿道狹窄發(fā)生率方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，勃起功能障礙發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盡管目前對(duì)是否讓所有高?；颊咴趯?shí)施RP 術(shù)后接受輔助性放療及何時(shí)開(kāi)始放療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，而且術(shù)后復(fù)發(fā)后行放療也有可能死于不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)死于腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但不可否認(rèn)的是，RP術(shù)后輔助放射治療仍能為患者帶來(lái)獲益。因此，未來(lái)可對(duì)RP 術(shù)后接受輔助性放療的適應(yīng)人群及放療的時(shí)機(jī)進(jìn)行大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)，以形成臨床規(guī)范，為后續(xù)的精準(zhǔn)化、規(guī)范化治療提供理論依據(jù)及臨床參考。

4 總結(jié)與展望

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式下，PCa 的放射治療仍然是一個(gè)廣為接受的治療方法，貫穿于PCa 治療的全過(guò)程，無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用或者聯(lián)合其他治療方式，抑或者是作為RP 術(shù)后的輔助治療方式，都能提高患者無(wú)進(jìn)展生存期及生活質(zhì)量，同時(shí)降低了相關(guān)不良事件發(fā)生率。尤其BT技術(shù)的發(fā)展，可選擇性的給予靶區(qū)更高放射劑量，而對(duì)周圍組織損傷更小，使得放射治療得到更多的臨床應(yīng)用。因此對(duì)于有適應(yīng)證的病人，值得在臨床上推廣。但在放射治療之后，應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪，包括血清PSA 水平、睪酮水平、相關(guān)影像學(xué)檢查，及對(duì)患者進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)分、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，包括尿路刺激或梗阻、性功能障礙、直腸相關(guān)癥狀等，以監(jiān)視患者的病情變化及判斷患者的預(yù)后。