黃褐斑病因及發(fā)病機制研究進(jìn)展1

洪文茜，吳一菲

（1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000；2.云南省第一人民醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650031）

近年來的研究表明，紫外線暴露、遺傳易感性、性激素水平異常與黃褐斑的發(fā)病高度相關(guān)。皮膚屏障的損傷、血管因子和炎癥因子等在黃褐斑的發(fā)病過程中也發(fā)揮了重要作用。

1 紫外線暴露

紫外線（UV）輻射作為引發(fā)黃褐斑的因素已有數(shù)十年的歷史了。但是，即使在夏季使用強效的UVB和UVA保護(hù)劑，大多數(shù)患者的病灶也會惡化。

最近顯示出較短波長的可見光（藍(lán)紫色）可以通過黑素細(xì)胞中的特定傳感器誘導(dǎo)色素沉著過度。與相同的抗UVA和UVB防曬霜相比，含氧化鐵的防曬霜在廣泛的紫外線防護(hù)之上提供了針對較短波長的可見光的防護(hù)，可顯著減少夏季的黃褐斑復(fù)發(fā)，但缺乏可見光防護(hù)[1]。

皮膚中角質(zhì)形成細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞之間的旁分泌結(jié)合可能在調(diào)節(jié)表皮黑素形成中起重要作用。在對紫外線的反應(yīng)中，人角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌一種黑色素細(xì)胞因子SCF，其作用于黑色素細(xì)胞上的c-Kit受體，導(dǎo)致色素沉著過度[2]。

2 皮膚光老化

太陽彈性、肥大細(xì)胞計數(shù)和皮脂腺增加，基底膜改變和血管生成增加被認(rèn)為是光老化皮膚的標(biāo)志，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑符合光老化的特征[3]。太陽彈性病是指長期暴露于陽光或光老化而在真皮中積聚的異常彈性組織，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者在受影響的皮膚中具有高水平的太陽彈性。另外，組織學(xué)分析表明，與正常皮膚相比，黃褐斑皮膚傾向于具有更厚、更卷曲和破碎的彈性纖維[3]。

組胺已經(jīng)被證明在黑素生成中起作用。人體真皮肥大細(xì)胞中組胺的釋放在紫外線照射下被上調(diào)組胺刺激黑素細(xì)胞的增殖和遷移，組胺的黑素生成活性是由H2受體通過蛋白激酶A激活介導(dǎo)的。生長分化因子-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）家族的一員，最近被認(rèn)為可在組胺誘導(dǎo)的黑素生成中起作用。因此，肥大細(xì)胞可能引發(fā)表皮色素沉著，這是黃褐斑的主要特征[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞類胰蛋白酶通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞中彈性蛋白的產(chǎn)生促進(jìn)太陽彈性。肥大細(xì)胞釋放的血管生成因子，例如VEGF、FGF-2和TGF-β誘導(dǎo)血管增生。這些發(fā)現(xiàn)表明肥大細(xì)胞是光老化和色素沉著形成過程中的重要調(diào)節(jié)劑[5]。

盡管臉部被廣泛暴露于陽光下，但黃褐斑通常僅涉及特定區(qū)域，例如面頰、額頭和上唇。并且這些地區(qū)皮脂腺豐富，能夠合成維生素D并分泌幾種細(xì)胞因子，包括IL-1α和IL-6，以及直接或間接進(jìn)一步調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞功能的生長因子，如血管生成素和脂肪因子。皮脂細(xì)胞系（SZ95）與人黑素細(xì)胞之間的共培養(yǎng)可誘導(dǎo)樹突的出現(xiàn)和黑素生成，這表明在皮脂細(xì)胞產(chǎn)生的生長因子和細(xì)胞因子中，也有誘導(dǎo)黑素生成的能力[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于紫外線會提升基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的水平，它們會降解皮膚中的Ⅳ型和Ⅵ型膠原，從而引起基底膜破壞[7]?；啄て茐拇龠M(jìn)黑素細(xì)胞和黑色素下降到真皮中，這表現(xiàn)為在皮膚黃褐斑的真皮中經(jīng)常觀察到的游離黑色素或黑色素細(xì)胞[8]。這就解釋了不存在真皮型黃褐斑的原因，即真皮中的色素是通過基底膜的破壞而進(jìn)入。

另外，病變黃褐斑皮膚中的血管數(shù)目、血管大小和血管密度大于病變周圍皮膚。在黃褐斑皮膚中已證明可能影響血管生成的細(xì)胞因子水平升高，例如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），干細(xì)胞因子（SCF）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOs）。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的內(nèi)皮素-1（ET-1）通過內(nèi)皮素B激活刺激色素沉著在黑素細(xì)胞的表面[5]。

從以上研究可知，在與黃褐斑相關(guān)的許多環(huán)境因素中，紫外線輻射（UVA和UVB）、日光以及可見光暴露是黃褐斑發(fā)展和惡化的最重要因素。正是在以上因素單一或聯(lián)合的作用下，才導(dǎo)致黃褐斑的發(fā)生。

3 黃褐斑的遺傳易感性

現(xiàn)有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，拉丁美洲人和西班牙裔以及費茲帕特里克（Fitzpatrick）Ⅲ～Ⅴ型皮膚的亞洲人容易出現(xiàn)色素異常，尤其是黃褐斑和炎癥后色素沉著（PIH）。黃褐斑的發(fā)病率因太陽輻射和人口種族組成而異，在熱帶地區(qū)和黑化表型較多的患者中更為常見。西班牙裔、亞洲人（中國、韓國、日本、印度、巴基斯坦）、地中海非洲人和中東人受到的影響比皮膚較白的人更嚴(yán)重。對UVR更敏感的人更容易出現(xiàn)表皮黑色素單位過度活動。黃褐斑在歐洲人中不太常見，在亞洲人和拉丁美洲人中更常見——他們有來自非洲的人類遷徙的共同系統(tǒng)發(fā)育起源。根據(jù)假設(shè)，黃褐斑可能是體細(xì)胞后嵌合體、當(dāng)?shù)乇磉_(dá)的土著或亞洲基因的結(jié)果。D'Elia通過對來自巴西的119位面部黃褐斑女性和119位對照女性從口腔黏膜拭子中提取DNA，并通過研究61個INDEL來確定血統(tǒng)，得出在高度混雜的人群中，面部黃褐斑與非洲血統(tǒng)獨立相關(guān)。這項研究也間接證實了上述假設(shè)。

4 激素的作用

黃褐斑通常在青春期后發(fā)生，這一事實支持了女性荷爾蒙活動與黃褐斑發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)，黃褐斑在荷爾蒙活動時代盛行，更年期后明顯減少。對于某些臨床醫(yī)生來說，黃褐斑被認(rèn)為是懷孕期間的正常生理變化。黃褐斑男女發(fā)病存在差異，國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)日光彈力增殖癥和血管等組織病理學(xué)特征及UVR是黃褐斑的一個致病因素，但荷爾蒙的影響可能在男性黃褐斑的發(fā)病機制中沒有作用。盡管不同民族、不同皮膚類型黃褐斑的患病率有較大差異，但女性生殖期黃褐斑的優(yōu)先發(fā)展以及黃褐斑與口服避孕藥的相關(guān)性提示，女性性激素是該病發(fā)生和加重的另一個重要誘因?？赡艿臋C制為雌激素受體表達(dá)增加表明雌激素在黃褐斑中的潛在作用。雌激素被認(rèn)為通過誘導(dǎo)酪氨酸酶、Trp-1、Trp-2和MITF等黑色素生成酶的合成來刺激培養(yǎng)的人體黑素細(xì)胞中的黑素生成。黑素細(xì)胞表達(dá)雌激素受體，參與雌激素誘導(dǎo)的黑素合成，因為它的拮抗劑抑制ER導(dǎo)致黑素合成減少。此外，雌激素誘導(dǎo)的黑素生成可能與cAMPPKA途徑的激活有關(guān)，通過與ER（雌激素受體）結(jié)合，雌激素可通過PKA途徑增強cAMP水平并上調(diào)CREB、MITF和酪氨酸酶家族蛋白的表達(dá)。培養(yǎng)的正常人角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞表達(dá)PDZK1，在黑素細(xì)胞單獨培養(yǎng)或黑素細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)中，單獨表達(dá)PDZK1、黑素細(xì)胞，或同時過表達(dá)PDZK1可增加黑素細(xì)胞單獨培養(yǎng)或黑素細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)中酪氨酸酶、CREB和MITF的表達(dá)。PDZK1還可以通過與其他蛋白質(zhì)（包括離子交換劑）相互作用來促進(jìn)雌激素的作用，從而刺激黃褐斑患者的黑色素生成和黑素體轉(zhuǎn)移[9]。

5 皮膚屏障與黃褐斑

Lee對16例黃褐斑患者的病灶和病灶周圍皮膚的黑色素指數(shù)、紅斑指數(shù)、角質(zhì)層水化、皮脂含量和表皮失水量（TEWL）進(jìn)行測定；對16例研究對象中的11例進(jìn)行皮膚活檢，測量角質(zhì)層厚度，并研究PPAR-a和ALOX15B的蛋白表達(dá)。發(fā)現(xiàn)對于皮損皮膚，屏障干擾后的TEWL率明顯升高，屏障恢復(fù)速度明顯延遲。此外，皮損皮膚有角質(zhì)層變薄的趨勢，這與屏障恢復(fù)率有關(guān)。得出結(jié)論：皮膚黃褐斑以角質(zhì)層完整性受損和屏障恢復(fù)延遲為特征，推測慢性紫外線暴露可能是SC（角質(zhì)層）完整性受損和黃褐斑屏障恢復(fù)率延遲的原因。

6 皮膚的炎癥反應(yīng)

長時間的紫外線輻射會引起皮膚發(fā)炎并激活成纖維細(xì)胞，然后這些細(xì)胞分泌干細(xì)胞因子（SCF）可能擴(kuò)散到上皮的表皮中并誘導(dǎo)黑色素生成。Handa 等研究發(fā)現(xiàn)，SCF由角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞響應(yīng)UVR產(chǎn)生，并作用于黑素細(xì)胞上的c-Kit受體，從而引起色素沉著過度。另外，紫外線輻射被認(rèn)為是通過增加黑色素生成和觸發(fā)氧化應(yīng)激而導(dǎo)致黑色素過多的主要環(huán)境因素。Sarkar等將75例黃褐斑患者以及相等數(shù)量的年齡和性別匹配的對照納入研究，記錄臨床特征，并在所有患者中使用改良的黃褐斑面積和嚴(yán)重性指數(shù)（MASI）進(jìn)行基線嚴(yán)重性評估。測量血清褪黑激素、過氧化氫酶、蛋白質(zhì)羰基和一氧化氮水平，并在病例和對照組之間進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者的氧化應(yīng)激增加，黃褐斑患者也存在褪黑激素缺乏癥，沒有發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激與疾病嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。

7 總結(jié)

綜上所述，對黃褐斑的特異性組織學(xué)表現(xiàn)的研究為該病的發(fā)病機制提供了線索。皮膚細(xì)胞外基質(zhì)異常，尤其是光彈性，提示光老化通過黑色素產(chǎn)生細(xì)胞因子在黃褐斑的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。MMP-2和MMP-9水平升高對基底膜的破壞促進(jìn)了黑素細(xì)胞向真皮的減少，這給黃褐斑的治療帶來了挑戰(zhàn)。黃褐斑的血管生成增加是長期暴露在紫外線下的結(jié)果，需要抗衰老和抗血管生成治療。最后，肥大細(xì)胞數(shù)量的增加在黃褐斑的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，并與太陽彈性、基底膜破壞和血管擴(kuò)張有關(guān)。黃褐斑通常不利于治療，即使治療成功也經(jīng)常復(fù)發(fā)，因此黃褐斑的治療是困難的。雖然局部或系統(tǒng)治療仍然是治療黃褐斑的一種選擇，但如今已經(jīng)提出了抗衰老的方法（如TXA）來抑制皮膚退化和肥大細(xì)胞數(shù)量的增加。黃褐斑患者中的抗氧化劑平衡被破壞表明黃褐斑中的氧化應(yīng)激增加。黃褐斑與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系可提供有關(guān)黃褐斑的病因和治療方法的新信息。黃褐斑作為一種發(fā)病機制復(fù)雜的疾病，其治療也面臨諸多的挑戰(zhàn)，在防曬基礎(chǔ)上，個體化治療方案可以在避免黃褐斑誘因的情況下，針對不同發(fā)病機制改善黃褐斑的色素沉著及血管增生等問題。