冠心病PCI術(shù)后并高出血風(fēng)險患者抗血小板方案的研究進(jìn)展

黃俊愉,梁 巖,2（通訊作者）

（1廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 廣東 湛江 524000）

（2茂名市人民醫(yī)院心內(nèi)科 廣東 茂名 525000）

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary i ntervention, PCI）作為冠心病治療的重要手段被廣泛應(yīng)用。據(jù)統(tǒng)計[1]，2017年大陸地區(qū)冠心病介入治療例數(shù)以高達(dá)753 142例。隨支架使用的增多，PCI術(shù)后抗血小板治療越來越受重視，抗血小板治療可以減少冠脈導(dǎo)致的缺血事件，同時減少支架術(shù)后血栓形成的風(fēng)險。但長期使用抗血小板藥物會增加出血事件的發(fā)生，尤其對于高出血風(fēng)險（high blood risk, HBR）患者。HBR患者因個體差異，其本身可能存在出血傾向或?qū)寡“逅幬锔鼮槊舾?，使抗血小板方案的制定更加?fù)雜化。因此對于如何選擇冠心病PCI術(shù)后并高出血風(fēng)險患者的抗血小板是對臨床醫(yī)生的一個重大挑戰(zhàn)。本文主要綜述高出血風(fēng)險患者PCI術(shù)后的抗血小板優(yōu)化方案。

1.高出血風(fēng)險患者抗血小板的藥物選擇

目前國內(nèi)外指南[2-4]一般推薦PCI術(shù)后患者使用阿司匹林聯(lián)合一種強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）作為雙聯(lián)抗血小板治療。但強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑往往會增強(qiáng)出血風(fēng)險，PLATO研究[5]與TRITION-38研究[6]分別表明在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）行PCI患者的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet treatment, DAPT）方案中，與氯吡格雷相比，使用替格瑞洛、普拉格雷可顯著降低ACS患者的全因死亡率和心血管疾病病死率，但都會增加出血的風(fēng)險，盡管在嚴(yán)重出血方面，氯吡格雷與替格瑞洛大致相同（11.2%VS 11.6%，P=0.43）。因此在高出血風(fēng)險患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林作為DAPT方案安全性更高，而強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑的使用應(yīng)該更加的謹(jǐn)慎。

單從PLATO實驗來看，替格瑞洛在HBR患者中亦是合理選擇，其與氯吡格雷相比并沒有增加嚴(yán)重出血風(fēng)險，還能降低缺血風(fēng)險。但一些新的研究對傳統(tǒng)觀點提出了挑戰(zhàn)，2020年韓國研究者Seng Chan You博士等對美國及韓國的數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項回顧性分析[7]，其表明納入62 580例接受PCI治療的ACS患者。該研究數(shù)據(jù)顯示在接受PCI治療的ACS患者中，在使用阿司匹林的基礎(chǔ)上，分別使用替格瑞洛組或氯吡格雷抗血小板，兩者1年的全因死亡率分別為2%和2.1%，缺血事件發(fā)生率分別為13.5%和13.4%，均無顯著差異。而在出血事件方面，替格瑞洛組稍高于氯吡格雷組，分別為2.1%vs1.6%。從該項研究分析，與氯吡格雷相比，替格瑞洛并未顯示出更大的臨床獲益。此外一篇納入了中日韓3項隨機(jī)對照研究的meta分析表明[8]，在ACS患者中，替格瑞洛和氯吡格雷相比，全因死亡率、心血管疾病病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但替格瑞洛組發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險增加［OR=1.52］。新的研究表明，氯比格雷在減少缺血事件上并不劣于替格瑞洛，且減少出血事件。與既往的研究結(jié)果及目前的指南推薦不同，替格瑞洛在當(dāng)前效益下降可能與患者的總體預(yù)后改善、目前藥物洗脫支架的使用及支架置入后治療的進(jìn)步相關(guān)。

總體來說，在高出血風(fēng)險患者，雙抗方案中選用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可能是更優(yōu)選擇，且隨著介入技術(shù)及綜合治療的發(fā)展，該方案在減少缺血事件上也并不劣于阿司匹林聯(lián)合一種強(qiáng)效P2Y12抑制劑。

2.評估出血風(fēng)險及縮短雙抗療程

PCI術(shù)后DAPT療程一直是研究熱點，通過縮短PCI術(shù)后DAPT療程能減少患者出血風(fēng)險，且Glassy研究[9]、twilight研究[10]等表明縮短DAPT時長后改為P2Y12抑制劑單藥治療的安全性及有效性。其中twilight研究證明接受PCI并完成3個月雙抗治療的高?；颊撸c替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林相比，替格瑞洛單藥治療的臨床相關(guān)出血發(fā)生率較低，而死亡、心梗或卒中風(fēng)險未增加。其中在出血方面，替格瑞洛單藥組和DAPT組BARC 2、3或5型臨床相關(guān)出血發(fā)生率分別為3.6%和7.6%，因此HBR中縮短DAPT療程是其合理的方案選擇。

但高出血風(fēng)險患者其亦可能是高缺血風(fēng)險患者，DAPT研究[11]和PEGASUS-TIMI 54[12]等研究亦表明高缺血患者延長DAPT時長1～3年能從中獲益，因此，綜合評估缺血／出血風(fēng)險尤為重要。2017年，ESC對DAPT療程建議使用DAPT風(fēng)險評分和PRECISE-DAPT評分來評估缺血／出血風(fēng)險，從而指導(dǎo)冠心病PCI術(shù)后的DAPT療程的長短。其中的DAPT風(fēng)險評分用于識別PCI術(shù)后12～30個月內(nèi)出血與缺血綜合獲益風(fēng)險，但無法評估PCI術(shù)后12個月內(nèi)的出血風(fēng)險，不能為高出血風(fēng)險患者縮短DAPT治療提供價值。而PRECISE-DAPT模型彌補(bǔ)了這個缺陷，該模型是基于多中心臨床RCT試驗建立用于預(yù)測冠心病PCI術(shù)后長期氯吡格雷治療聯(lián)合阿司匹林雙抗的出血風(fēng)險。該模型的評分標(biāo)準(zhǔn)包括年齡、血紅蛋白、白細(xì)胞、肌酐清除率及既往出血病史。對于PCI術(shù)后，PRECISEDAPT評分低于25分患者，提示抗缺血獲益大于出血風(fēng)險；推薦延長DAPT療程（12～24個月）；如評分高于25分，則相反，DAPT療程縮短（3～6個月）可能更加安全。此外，該模型成功在PLATO和BernPCI注冊研究中驗證成功，表明其使用替格瑞洛或普拉格雷的PCI患者亦具有良好的評估出血及缺血的價值。通過該模型能安全的縮短雙抗療程，減少出血事件的發(fā)生。

此外目前在臨床上使用的評分系統(tǒng)還有REACH評分、Dutch ASA評分、PARIS評分和BleeMACS評分[13]。但各評分模型對高出血的定義不同，其納入的出血評分因子也各有欠缺。2019年高出血風(fēng)險學(xué)術(shù)聯(lián)合會組織制定的PCI患者的高出血風(fēng)險（HBR）定義專家共識[14]根據(jù)現(xiàn)有臨床研究證據(jù)的回顧，首次提出了PCI患者HBR的定義：共20項標(biāo)準(zhǔn)，至少滿足表中1個主要標(biāo)準(zhǔn)或2個次要標(biāo)準(zhǔn)。但目前尚無足夠的研究數(shù)據(jù)以建立針對HBR各項標(biāo)準(zhǔn)相對權(quán)重的評分，無法以分?jǐn)?shù)的形式指導(dǎo)DAPT療程。目前仍需針對該方面的臨床研究補(bǔ)充相關(guān)空白。總體來說，對于HBR患者通過綜合評估出血及缺血風(fēng)險，能在保證低缺血事件的同時，有效下降出血風(fēng)險。

3.減少強(qiáng)效P2Y12抑制劑劑量

降低抗血小板藥物劑量是抗血小板降級治療的一種方法，從而減少出血風(fēng)險，是HBR患者的一種可行方案。HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS[15]研究表明急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后用阿司匹林聯(lián)合10 mg普拉格雷治療1個月后，分為常規(guī)雙抗組（普拉格雷10 mg）及降級組（普拉格雷5 mg/d）繼續(xù)長期抗血小板治療，降級組BARC≥2級出血的風(fēng)險較低（2.9% vs 5.9%，P=0.0007）；兩組缺血事件風(fēng)險無顯著差異（1.4% vs 1.8%，P=0.40）。結(jié)果表明通過減少強(qiáng)效P2Y12抑制劑減少出血風(fēng)險的可行性，對于HBR患者是一種可行的方案。

而另一種強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛中低劑量在臨床中應(yīng)用，PEGASUS-TIMI 54研究表明在慢性冠脈綜合征患者有阿司匹林聯(lián)合低劑量替格瑞洛的療效與阿司匹林聯(lián)合常規(guī)劑量一致，且減少出血風(fēng)險。但目前尚未有低劑量替格瑞洛在急性冠脈綜合征的大型臨床研究結(jié)果公布，但在藥效學(xué)研究上，相關(guān)研究[16]表明，心肌梗死后1個月的患者分別接受替格瑞洛60 mg 2次/d和90 mg 2次/d治療兩周，兩者患者的血小板抑制水平和血小板聚集指標(biāo)無顯著差異，說明低劑量替格瑞洛在ACS應(yīng)用的可行性，目前相關(guān)大型臨床研究正在進(jìn)行。

4.強(qiáng)效P2Y12抑制劑降階梯

與降低抗血小板藥物劑量相似，從強(qiáng)效P2Y12抑制劑（普拉格雷或替格瑞洛）換至氯吡格雷也是DAPT降級治療的一種方式，同樣能降低出血風(fēng)險。TOPIC研究表明[17]，急性冠脈綜合征PCI術(shù)后阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療1個月后，改為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，其后一年轉(zhuǎn)換組聯(lián)合終點（死亡、血運(yùn)重建、卒中、BARC 2以上出血）較對照組下降一半（26.3%VS13.4%，P＜0.01），BARC 2以上出血明顯降低（14.9%vs4.0%，P＜0.01）。另一項研究TROPICAL-ACS則是探究由普拉格雷降級為氯吡格雷可行性的研究。其研究結(jié)果顯示，ACS患者PCI術(shù)后，根據(jù)血小板檢測結(jié)果，由普拉格雷調(diào)整為氯吡格雷是可行且安全的。上述兩個研究證明了強(qiáng)效P2Y12抑制劑降階梯方案的安全有效性，根據(jù)目前2020年ESC指南及2017年DAPT指南推薦，對于不適合長期應(yīng)用強(qiáng)效藥物的患者，包括高出血風(fēng)險患者可根據(jù)血小板檢測結(jié)果進(jìn)行強(qiáng)效P2Y12抑制劑降階梯降級治療代替12個月的強(qiáng)效血小板抑制治療。

5.總結(jié)

冠心病PCI術(shù)后并高出血風(fēng)險患者的抗血小板選擇，目前尚沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)方案。對于出血風(fēng)險明顯高于缺血風(fēng)險的患者，通過縮短DAPT時長，或選擇相對較弱P2Y12抑制劑（氯吡格雷）聯(lián)合阿司匹林作為雙聯(lián)抗血小板方案，亦或減少強(qiáng)效P2Y12抑制劑劑量、強(qiáng)效P2Y12抑制劑轉(zhuǎn)換為氯吡格雷的降階梯方法皆能減少出血事件的發(fā)生，同時不增加缺血事件的發(fā)生，但上述四種方案如何選擇及聯(lián)合應(yīng)用尚未有相關(guān)研究，未來可能需要更多針對該方面的大型臨床研究。