抗結(jié)核藥物性肝損害發(fā)生機制及治療研究進展

李 芬，李 良，莫雨靈，雷任國

(南寧市第四人民醫(yī)院肝病科，廣西 南寧 530023)

抗結(jié)核藥物屬于治療肺結(jié)核的主要方式，具備較強的抑菌殺菌以及病灶控制等效果。臨床中關(guān)于肺結(jié)核的治療藥物比較多，其中氨硫脲、利福平、異煙肼以及吡嗪酰胺屬于最為常用的藥物。探討抗結(jié)核藥物性肝損害發(fā)生機制及治療研究進展具備顯著實踐性價值。

1 抗結(jié)核藥物引發(fā)肝功能損害的原因

目前來看，醫(yī)學領(lǐng)域?qū)τ诳菇Y(jié)核藥物所導致的肝損害誘發(fā)機制的研究并不明確，一般認為抗結(jié)核藥物所導致的肝損害主要可以劃分為過敏反應和肝細胞中毒性肝損傷。其中過敏性反應類型的肝損害帶有不可預測的特征，屬于非劑量依賴而導致[1-2]。

1.1 異煙肼

異煙肼屬于臨床中比較常見的一種抗結(jié)核治療藥物，其代謝路徑主要有兩種，一種是酰胺酶代謝聯(lián)氨，另一種是借助N乙酰轉(zhuǎn)移酶2代謝為乙酰肼[3]。代謝整個過程也可以被當作是乙?；谝阴；乃俣炔煌梢詣澐譃榭焖傩团c慢速型兩種。其中慢速型的乙?；容^容易誘發(fā)肝損害，其主要是因為乙?；乃俣缺容^緩慢，導致異煙肼水解和經(jīng)酰胺酶路徑轉(zhuǎn)變?yōu)槁?lián)氨。異煙肼誘發(fā)的肝損害普遍是以急性肝細胞壞死為主，病理性表現(xiàn)則是以肝細胞脂肪變形和壞死兩種為主，部分情況下患者還會誘發(fā)肝膽汁淤積表現(xiàn)。

1.2 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺屬于煙酸的一種衍生物，其結(jié)構(gòu)特征和異煙肼高度相似。在患者服用吡嗪酰胺之后存在較高的肝損害發(fā)生率，但是癥狀比較特殊，關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱以及皮疹等癥狀的發(fā)生率較高。另外，有統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，利福平和吡嗪酰胺聯(lián)合用藥時肝損害的發(fā)生率以及癥狀會更加明顯，這一現(xiàn)象和藥物本身的毒性作用有直接關(guān)聯(lián)。

1.3 利福平

利福平在肝臟內(nèi)的代謝途徑主要有兩個路徑，一個路徑是借助水解方式形成3甲酰利福平，另一種是借助乙?；磻纬梢阴＠Ｆ?。目前并沒有直接證據(jù)能夠證明上述兩種產(chǎn)物存在肝臟毒性，所以認為利福平本身不帶有肝臟毒性，其誘發(fā)肝損害的機制并不明確[4]。利福平對于多種代謝酶肝損害都存在誘導性作用，和其他的藥物進行聯(lián)合用藥時，會導致配伍性的藥物毒性增強表現(xiàn)。另外，利福平本身對于膽紅素的排泄會形成一種競爭性的作用機制，會導致膽汁淤積性表現(xiàn)，從而誘發(fā)肝細胞變形壞死和轉(zhuǎn)氨酶異常提升表現(xiàn)。

2 抗結(jié)核藥物所致肝功能損害的治療

抗結(jié)核藥物所導致的肝損害治療方式主要是以抗結(jié)核藥物毒性減弱的治療、降酶治療以及免疫調(diào)節(jié)治療三種路徑。

2.1 毒性減弱性治療

毒性減弱性的治療方式主要是應用保肝藥物實現(xiàn)對肝功能的保護，目前比較常用的藥物主要有甘草酸二銨、復方益肝靈以及多烯磷脂酰膽堿，上述藥物均屬于肝臟保護性治療藥物，其在抗結(jié)核治療期間可以達到肝損害的預防性作用[5]。多烯磷脂酰膽堿在用藥之后可以直接進入到生物膜內(nèi)部，從而實現(xiàn)肝細胞膜的修復性治療，達到脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用，同時還能夠?qū)崿F(xiàn)一定程度的炎癥控制效果。有研究發(fā)現(xiàn)[6]，多烯磷脂酰膽堿與甘草酸二銨屬于抗結(jié)核治療期間實現(xiàn)肝損害預防和治療的主要方式，并且研究中還發(fā)現(xiàn)多烯磷脂酰膽堿的輔助性治療效果相對于甘草酸二銨而言更加突出。另外，對于復方益肝靈而言，其主要是通過水飛薊、五仁醇浸膏等構(gòu)成，其中五仁醇的藥理作用在于控制丙氨基轉(zhuǎn)移酶的水平，而水飛薊可以實現(xiàn)肝功能的保護，復方益肝靈本身的用藥可以達到解毒祛濕、滋腎益肝的治療效果。

2.2 降酶治療

抗結(jié)核藥物所導致的肝損害會誘發(fā)胃腸道癥狀，大多數(shù)患者都會出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲下降、血清轉(zhuǎn)氨酶提升等癥狀，在這一情況下需要及時對患者提供保肝治療，同時借助短期降酶的方式進行治療，實現(xiàn)癥狀的有效控制[7]。目前來看，對于抗結(jié)核藥物治療期間可用的降酶藥物主要涉及聯(lián)苯雙酯、五味子木質(zhì)素、二氯乙酸二異丙胺。其中，聯(lián)苯雙酯屬于一種典型的降酶類藥物，其可以促使患者的血清中ALT指標明顯下降，短期的降酶作用相當突出，但是遠期效果不明顯，在藥物停用后患者往往會出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，甚至還會誘發(fā)黃疸。五味子木質(zhì)素屬于臨床中可用的降酶藥物，其主要是以木質(zhì)素類的化合物為主，一般以甲素、維生素C為主，可以實現(xiàn)對患者轉(zhuǎn)氨酶提升過程的糾正治療效果。二氯乙酸二異丙胺屬于一種具備抗病毒功能的治療藥物，其可以實現(xiàn)對毒素排泄速率的激發(fā)，促使膽汁分泌量顯著提升，同時可以為患者的膽酸排泄以及膽紅素排泄提供有利條件，實現(xiàn)肝損害表現(xiàn)的控制以及預防。

2.3 免疫調(diào)節(jié)治療

中醫(yī)藥角度上可以借助藥物實現(xiàn)對肝臟功能的強化，同時對于一些癥狀可以達到減輕與控制的效果。中醫(yī)藥將藥物性肝損害歸納到了肋痛與黃疸的范圍，認為疾病發(fā)生原因在于濕熱邪毒的感染為主，雖然肝臟屬于主要的病變部位但是也涉及了脾腎等器官。有研究[8]認為，借助丹參注射液可以實現(xiàn)對肝損害的控制，可以借助丹參注射液實現(xiàn)機體免疫以及體液免疫的調(diào)節(jié)性作用，可以最大限度地消除藥物所導致的肝損害表現(xiàn)。丹參注射液主要藥物為丹參，其具備味苦、涼血消腫以及活血通絡等特征。在當代藥理學研究中認為，丹參注射液可以實現(xiàn)對肝細胞再生功能的強化，從而達到肝細胞保護性作用，對于肝硬化等患者具備較高的治療針對性。某研究中發(fā)現(xiàn)，丹參注射液可以實現(xiàn)對大鼠肝細胞自由基活性的改善，同時可以達到抑制脂質(zhì)過氧化表現(xiàn)，對于肝臟具備比較突出的保護性作用。黃芪注射液可以實現(xiàn)對于體液免疫功能的調(diào)節(jié)，可以有效清除氧自由基，對于超氧化物歧化酶的活性具備一定提升作用，可以促使自由基所導致的肝損害癥狀有所減輕，在藥物性的肝損害治療中具備較高的臨床價值。

強肝膠囊屬于多種藥物結(jié)合的中成藥，藥物涉及丹參、黃芪、白芍、澤瀉、山楂、郁金等藥物，其中不同藥物具備功效并不相同，將強肝膠囊應用于抗結(jié)核藥物的治療中，可以實現(xiàn)對肝功能的保護，實現(xiàn)活血化瘀以及益氣養(yǎng)血的療效，最大限度地消除或規(guī)避肝損害現(xiàn)象的發(fā)生。

3 結(jié)語

綜上所述，抗結(jié)核藥物治療期間很容易導致肝損害，臨床中需要高度重視保肝治療措施，按照患者的診斷、病情以及基礎(chǔ)生理特征等因素，選擇合理藥物，最大限度地發(fā)揮保肝效果，降低不必要的用藥現(xiàn)象，減輕結(jié)核病的用藥壓力與負擔，提高患者的治療依從性以及綜合預后效果，為肺結(jié)核臨床治療綜合收益的提升奠定基礎(chǔ)。