王 靜

（昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥學部 江蘇 昆山 215300）

胰島素自身免疫綜合征（IAS）是由于血中非外源性胰島素誘導的高效價胰島素自身抗體和高濃度免疫活性胰島素所引起以反復性、嚴重自發(fā)性低血糖為特征的一種罕見疾病[1]。藥物是IAS的主要誘因，日本一項對380例IAS患者的研究結果[2]顯示，約50%患者在發(fā)病前有用藥史。1960年Harwood[3]首次報告了1例1型糖尿病患者由于長期使用胰島素而出現(xiàn)嚴重低血糖病例，并且停用胰島素后胰島素自身抗體（IAA）仍是陽性。除此之外，Sahni等[4]報道了1例糖尿病前期肥胖患者使用奧美拉唑后，出現(xiàn)反復發(fā)作的餐后低血糖和明顯升高的抗胰島素抗體，在停用奧美拉唑后，低血糖癥狀明顯改善。本文通過對1例有奧美拉唑靜脈輸液史及外源性胰島素使用史誘發(fā)的IAS進行分析，旨在臨床藥師遇到這類情況時，提供參考。

1.臨床資料

患者，女，30歲，于2020年7月25日因腹痛腹瀉至外院就診，查尿糖4+，尿酮體2+，隨機血糖20.56 mmol/L，糖化血紅蛋白9.4%，血清C肽32.8 pmol/L，考慮糖尿病性酮癥。急診予生物合成人胰島素（諾和靈R）11 U靜脈滴注降糖、補液，同時予奧美拉唑40 mg靜脈滴注護胃治療。7月26日繼續(xù)補液降糖治療。7月28日住院治療，予正規(guī)胰島素靜脈降糖，門冬胰島素30皮下注射3 U tid，患者反復出現(xiàn)低血糖，查谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb）陽性，C肽0.8 pmol/L，血清胰島素49.26 mIU/l。為進一步治療，門診擬“糖尿病”收住我院內分泌科。入院體檢，體溫36.6 ℃，脈搏71次/min，呼吸15次/min，血壓113/81 mmHg。身高160 cm，體重57 kg,BMI 22.27 kg/m2。雙肺呼吸音清，心律齊，脊柱活動度可，雙下肢無水腫，無其他陽性征。輔助檢查：血糖：20.56 mmol/L；尿常規(guī)：尿糖3+，尿酮體3+；胰島素相關抗體：GAD-AB陽性。電解質分析：鈣2.04 mol/L，磷1.7 mol/L；尿液分析：尿糖陰性，尿酮體陰性。

2.方法

入院后，予72 h動態(tài)血糖監(jiān)測儀監(jiān)測血糖。完善相關檢查，糖化血紅蛋白（HbA1c）：8.8%；生化全套：靜脈空腹血糖＜1.68 mmol/L；鋅轉運蛋白8抗體測定：抗谷氨酸脫羧酶抗體12 IU/mL，抗胰島素抗體1.91，陽性?；颊呖崭寡菍儆谖＜敝?，當時患者神志清，稍感乏力，囑其進食后復測血糖9.2 mmol/L，監(jiān)測血糖Q1 h。血糖情況見表1。并予葡萄糖注射液靜脈滴注。CP：胰島素（空腹）41.50 mU/L, C肽（空腹）0.01 ng/mL；胰島功能檢測：C肽（0、0.5、1、2、3 h）：0.3-＜0.2-0.5-＜0.2-＜ 0.2 ng/mL；INS（0、0.5、1、2、3 h）：91.6-69.3-82.8-74.0-34.0 uU/mL。8月14日繼續(xù)予葡萄糖注射液靜脈滴注，患者高血糖、低血糖交替，胰島功能監(jiān)測提示高胰島素血癥，自身C肽水平低，表現(xiàn)高胰島素血癥與C肽曲線分離，且IAA、GAD-Ab陽性，回顧患者病史，7月25日有奧美拉唑靜脈輸液史，及外源性胰島素使用史。有文獻報道[5]，PPI或外源性胰島素有誘發(fā)胰島素自身免疫綜合征可能，臨床藥師與醫(yī)生討論，考慮患者為IAS，予潑尼松片10 mg bid口服。8月15日，加用潑尼松片后出現(xiàn)顯著高血糖，故潑尼松片減量至5 mg bid口服。8月16日，血糖仍較高，潑尼松片減量至2.5 mg bid，同時予阿卡波糖50 mg tid減少血糖波動。8月17日，血糖控制可，抗核抗體（ANA）抗體譜組套陰性，CP：C肽（空腹）0.13 ng/mL，胰島素（空腹）19.70 mU/L；血清C肽測定（空腹）：C肽（空腹）＜0.2 ng/mL，胰島素（空腹）6.50 μU/mL。8月18日，抗胰島素抗體測定抗胰島素抗體2.82陽性。血糖偏高，加用鹽酸二甲雙胍片0.5 g口服bid。8月19日，血清胰島血糖測定：胰高血糖素（0、0.5、2 h）：750.0-690.0-730.0 pg/mL?；颊哐强刂瓶?。8月20日，繼續(xù)予阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍降糖治療，并予潑尼松片2.5 mg口服bid，血糖控制可，予以出院。

3.討論

3.1 IAS的確診

患者腹痛腹瀉并伴有酮癥，補液，予外源性胰島素降糖，奧美拉唑護胃治療后，反復低血糖。血糖最低＜1.68 mmol/L。臨床藥師查閱大量文獻資料并與臨床醫(yī)師討論，排除胰島素瘤、胰腺外腫瘤?；瘜W結構中含巰基藥物如甲巰咪唑、α-硫辛酸、卡托普利及某些非巰基化合物如類固醇、α-干擾素可誘發(fā)IAS[6],臨床藥師詢問患者及家屬未曾使用過此類藥物。Sahni等[4]報道了1例應用奧美拉唑反復出現(xiàn)低血糖的患者，停用后，低血糖發(fā)作逐漸減少，胰島素水平下降，2個月后癥狀緩解。秦艷[7]對2009年—2019年101例藥物誘發(fā)的IAS進行分析，其中外源性胰島素共21例。該患者有外源性胰島素及奧美拉唑用藥史，胰島功能檢測提示高胰島素血癥，自身C肽水平低平，二者呈分離狀態(tài)，IAA陽性，考慮IAS可能。

3.2 低血糖發(fā)生機制及處理

IAS多發(fā)生在一些患免疫性疾病的患者中，病毒感染和骨髓瘤也會造成IAS，部分藥物（包括結構中含有巰基的藥物、外源性的胰島素和結構中不含巰基的藥物）也是誘發(fā)IAS的關鍵因素。然而IAS的發(fā)病機制尚未完全清楚。目前認為其是在自身免疫缺陷基礎上，由一定誘發(fā)因素導致的自身免疫性疾病。造成低血糖的原因主要是由于IAS患者胰島素自身抗體在血清中與自身胰島素大量結合，同時進食后分泌的胰島素也與抗體相結合，導致高血糖，同時高血糖又進一步刺激胰島β細胞分泌胰島素，使得血清中大量結合型胰島素。一段時間后，患者血糖恢復正常，胰島素分泌減少，由于親和性低，游離胰島素減少可能使體內與自身抗體結合的游離胰島素穩(wěn)定型被破壞，胰島素-胰島素抗體復合物發(fā)生解離，大量游離胰島素釋放，引起低血糖[1]。因此對于患者這種情況，立即予以72 h動態(tài)血糖監(jiān)測儀監(jiān)測血糖。并且每小時監(jiān)測血糖，低血糖時囑其進食，必要時予葡萄糖注射液靜脈滴注。待血糖逐漸平穩(wěn)后，逐漸減少測血糖頻次。臨床藥師建議加強對患者的教育，叮囑其注意低血糖的反應，特別需要警惕夜間低血糖，在床旁準備好餅干、糖果，一旦發(fā)生低血糖，可立即食用。

3.3 IAS的治療

IAS的治療目的是清除IAA，及時糾正并預防低血糖的發(fā)生。臨床藥師建議：（1）停用可能誘發(fā)IAS的藥物，調整飲食結構，以低碳水化合物為主，少食多餐。多數(shù)患者采取以上治療措施1～3個月可緩解[7]。（2）低血糖嚴重者或合并心腦血管合并癥者可適當加用糖皮質激素，一般多為潑尼松40 mg/d，根據(jù)患者一般狀況及血糖水平調整劑量?；颊咦畹脱牵?.68 mmol/L，給予潑尼松片10 mg口服bid，監(jiān)測血糖波動較大，逐漸減量至2.5 mg口服bid。（3）糖尿病患者應用糖苷酶抑制劑可延緩食物的吸收，避免進一步刺激內源性胰島素的產(chǎn)生，起到消峰去谷的作用[5]。予阿卡波糖膠囊50 mg口服tid后，血糖仍然較高，加用二甲雙胍0.5 g bid口服，血糖逐漸降低并趨于穩(wěn)定。二甲雙胍可用于T1DM患者并且不增加低血糖的風險[8]?；颊咧委熀?，血糖穩(wěn)定，癥狀好轉，予以出院。出院后通過電話隨訪，1、3個月都未出現(xiàn)嚴重低血糖事件。

4.小結

綜上所述，IAS在中國患病率較低，容易被忽視，在臨床上容易被誤診，一旦患者出現(xiàn)低血糖癥狀，要詳細詢問其病史和相關藥物治療史，若曾使用過含巰基藥物、外源性的胰島素和體內可能轉化為巰基的藥物，應進一步進行實驗室檢查，對血清中高免疫活性胰島素和IAA陽性的患者，應高度懷疑IAS的可能。臨床藥師應提高對疾病的認識，并利用自身優(yōu)勢，積極協(xié)助醫(yī)生參與患者診治過程，查閱文獻資料，優(yōu)化治療方案。對于這類疾病的患者，要加強藥學監(jiān)護和用藥教育，為患者提供全程化藥學服務，提高藥物的治療效果，并在實踐中不斷積累經(jīng)驗，更好地為患者服務。