中醫(yī)藥調控腸道菌群治療重癥急性胰腺炎的研究

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥劑部，天津 300000）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis）是一類病情進展迅速、復雜多變、并發(fā)癥多、死亡率高的內科急重癥。有報道指出[1]，重癥急性胰腺炎患者存在腸道菌群失衡，但關于腸道菌群在重癥急性胰腺炎發(fā)生、發(fā)展中的作用機制尚未完全明確。重癥急性胰腺炎早期手術治療可降低死亡風險，但是多臟器損傷控制效果較差，容易出現器官功能衰竭，臨床應用安全性欠佳[2]。而內科保守治療，以對癥為主的治療原則，僅能緩解部分相關癥狀，難以阻斷病情進展，減輕臟器功能損傷。隨著中醫(yī)學在臨床的廣泛應用和深入研究，中醫(yī)藥通過調控腸道菌群治療重癥急性胰腺炎表現出獨特的優(yōu)勢。本文從重癥急性胰腺炎與腸道菌群失調的關系入手，綜述中醫(yī)學對重癥急性胰腺炎腸道菌群失調的認識以及中醫(yī)藥調控腸道菌群治療重癥急性胰腺炎研究進展，希望為臨床治療重癥急性胰腺炎提供一定的理論依據。

1 重癥急性胰腺炎與腸道菌群失調的關系

腸道菌群在人體代謝過程、消化功能的調節(jié)、免疫反應的發(fā)展、預防病原體入侵中發(fā)揮著重要的作用。腸道菌群可分為益生菌、條件致病菌、有害菌三大類，通常情況下，菌群會保持平衡，共同保護腸道、促進營養(yǎng)吸收、調節(jié)機體免疫。但腸道菌群紊亂時，正常防御、免疫等生理功能均受到影響，正常腸屏障功能被破壞，會導致腸源性內毒素產生、菌群發(fā)生移位。在高科等[3]的研究中，重癥急性胰腺炎患者，腸蠕動功能下降，腸道內容物排空時間延長。分析認為可能是由于內容物排空時間延長，使腸內細菌大量繁殖，從而導致腸內菌群內環(huán)境失衡。由此可見，重癥急性胰腺炎均存在腸道菌群變化，并且腸道菌群可能在疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。隨著重癥急性胰腺炎的進展，腸道免疫系統(tǒng)失衡趨于嚴重化，最終失去細菌免疫抑制、殺傷作用，進一步導致腸道菌群結構嚴重紊亂化，繼發(fā)一系列的并發(fā)癥。

正常機體生理條件下，腸內各種細菌被腸道黏膜屏障隔斷，難以轉移至其他組織。有動物實驗研究表明[4]，重癥急性胰腺炎大鼠盲腸內容物中大腸桿菌顯著增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌顯著減少，且雙歧桿菌和大腸埃希菌比值小于1，呈現出嚴重的倒置現象。所以，重癥急性胰腺炎的治療，可通過調控腸道菌群，減少有害菌和條件致病菌，增加有益菌，促進腸道菌群生態(tài)平衡，從而緩解重癥急性胰腺炎的病情，抑制病情的發(fā)展，為改善重癥急性胰腺炎預防、診斷及治療提供更多的突破口。

2 中醫(yī)學對重癥急性胰腺炎腸道菌群失調的認識

目前，針對重癥急性胰腺炎的西醫(yī)治療涉及多個環(huán)節(jié)，禁食水、胃腸道減壓減少食物刺激，胰酶制劑特異性減少胰腺分泌、降低胰酶活性，及早補液維持內環(huán)境，適當對癥解痙鎮(zhèn)痛均被廣泛應用，部分治療包括輔助措施如抗感染及營養(yǎng)支持等，均可不同程度緩解急性胰腺炎的癥狀。隨著中醫(yī)學在臨床研究的進展，發(fā)現中醫(yī)藥在治療重癥急性胰腺炎方面具有獨特的優(yōu)勢。

中醫(yī)學對重癥急性胰腺炎的具體解剖結構缺乏深入的研究，通常以其表象進行醫(yī)治。中醫(yī)學認為重癥急性胰腺炎屬于“脾經”“結胸”“脾心痛”等范疇，病機為嗜食酒甘辛辣肥厚之味，六淫之邪侵犯、情志不舒、濕毒熱瘀相互交結等，出現熱損聚集、不通而痛、肝膽疏泄不暢、大腸傳化功能失常，進一步加快重癥急性胰腺炎的病情進展[5]。故中醫(yī)學認為治療重癥急性胰腺炎在辨證論治基礎上，突出化瘀活血、清熱利濕、通里攻下等原則。腸道是受邪之地，也是釀生毒邪之地，腸道屏障功能障礙會引起腸道菌群移位，是導致重癥急性胰腺炎后期毒邪加重的主要原因之一。中醫(yī)陰陽學說認為[6]，腸道菌群與人體存在統(tǒng)一又對立的關系，正常生理狀態(tài)，腸道條件致病菌、有益菌、有害菌彼此競爭，互相依賴而維持腸道內環(huán)境平衡。重癥急性胰腺炎發(fā)生時腸道菌群處于動態(tài)變化，某類菌群表現出偏勝狀態(tài)或偏衰狀態(tài)，會加重腸道內菌群紊亂，進一步促進疾病的發(fā)展。故中醫(yī)藥認為重癥急性胰腺炎主要環(huán)節(jié)是熱、結、瘀，故臨床治療主要依據其各階段發(fā)展程度不同而采用不同方劑對癥施治。

3 中醫(yī)藥調控腸道菌群治療重癥急性胰腺炎

3.1 中藥單藥

3.1.1 大黃 大黃是一種常用中藥，具有攻積清熱、祛瘀解毒等功效?，F代藥理研究顯示[7]，大黃可通過促進腸蠕動排出腸內毒素，抑制腸道菌群移位，以保護腸黏膜屏障。在蘇杰等[8]的研究中，采用熒光定量PCR 法定量分析重癥急性胰腺炎大鼠糞便菌群的DNA 表達水平。結果顯示通過大黃治療的大鼠產婦到內大腸桿菌數下降，雙歧桿菌、乳酸桿菌含量上升，細菌移位率較低。由此提示，大黃可調節(jié)腸道內菌群紊亂，從而防止重癥急性胰腺炎的發(fā)展。

3.1.2 甘遂 甘遂是瀉水通腑的主要代表藥物之一，具有祛濕消腫、瀉下止痛的功效。臨床研究指出[9]，在常規(guī)西藥治療基礎上，早期給予甘遂治療重癥急性胰腺炎，可有效保護腸屏障，促進腸蠕動，降低腸黏膜通透性，減少細菌遷移，有效降低胰腺炎感染發(fā)生率。楊寶晶[10]的研究中，指出甘遂灌胃可促進腸蠕動、減少腸內毒素釋放，以實現降低內毒素治療重癥急性胰腺炎的目的。故中藥單藥可一定程度改善腸道菌群，實現治療重癥急性胰腺的目的。

3.2 中藥有效成分 在相關中藥有效成分的研究中，證實姜黃素可通過促進益生菌，并抑制有害菌定植，實現腸道保護作用。同時有研究指出[11]，大黃蒽醌具有清熱解毒、抗菌消炎，促進腸蠕動，減少胃腸內細菌和內毒素等作用。在戴奇成等[12]的動物研究中采用大黃總蒽醌膠囊治療重癥急性胰腺炎，檢測大鼠糞便菌群的DNA 表達水平，結果顯示大黃游離蒽醌可促進重癥急性胰腺炎腸道菌群紊亂改善，增加菌群多樣性，減少大腸桿菌，提高乳酸桿菌含量。故，中藥大黃游離蒽醌成分可改善腸道菌群水平，促進腸道菌群內環(huán)境恢復。

3.3 中藥復方

3.3.1 清胰湯 清胰湯包含多種具有瀉下功能的中藥材，通里攻下能清熱毒、瀉積滯、通腑氣，能維持腸道菌群平衡，并使紊亂的菌群恢復平衡，保護腸膜屏障。在許健華[13]的研究中，在常規(guī)治療基礎上聯合清熱攻下飲（生大黃25 g，芒硝、連翹、厚樸、柴胡、丹參各15 g，川芎、黃芩、桃仁、蒲公英、金銀花各10 g）治療重癥急性胰腺炎，早晚口服，結果顯示臨床治療有效率為92.45%，臨床腹痛、腹脹、腸鳴音均顯著減輕，腸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、乳桿菌均顯著改善，且炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）均顯著降低。由此可見，清熱攻下飲治療重癥急性胰腺炎可有效加快病情康復進程，緩解相關癥狀體征，下調機體炎性細胞因子水平，并有助于增強胃腸黏膜屏障功能。故清胰湯治療重癥急性胰腺炎可調節(jié)患者腸道菌群，促進腸道菌群恢復平衡。

3.3.2 大承氣湯 有學者證實[14]，大承氣湯可減少胰酶釋放，阻斷胰酶對其他酶原的激活，減少炎癥反應程度，對重癥急性胰腺炎有較好療效。大承氣湯是臨床常用經典方劑，具有調節(jié)臟腑、消腑散瘀功效?，F代藥理研究顯示，大承氣湯可促進腸內細菌和內毒素排出，預防腸內感染轉移，穩(wěn)定腸道菌群生態(tài)平衡。在胡鳳林等[15]的研究中納入24 例重癥急性胰腺炎患者，隨機分為兩組，分別采用西醫(yī)常規(guī)治療和常規(guī)治療聯合大承氣湯治療，結果顯示聯合大承氣湯治療組患者，血淀粉酶、尿淀粉酶水平顯著下降，進一步提示可促進腸蠕動和內毒素排出，有效降低重癥急性胰腺炎腸源性感染的發(fā)生。同時吳正剛[16]通過對56 例重癥急性胰腺炎對照治療，發(fā)現大承氣湯可減低患者炎癥因子水平，促進炎癥吸收。同時可降低腸道內毒素水平，減少腸道菌群移位。故大承氣湯治療重癥急性胰腺炎，可促進腸黏膜屏障的修復，糾正腸道菌群失調狀態(tài)，對疾病的轉歸和預后具有重要的價值。

3.3.3 柴芍承氣湯 柴芩承氣湯是大承氣湯隨證加減而來，具有清熱攻下、消腑清瀉功效。顧嫻等[17]報道中，隨機對照研究柴芍承氣湯治療重癥急性胰腺炎，結果顯示患者臨床腹痛、腹脹、黃疸、發(fā)熱中醫(yī)證候評分顯著降低，二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸水平均顯著降低。由此可見，柴芩承氣湯可抑制胃腸內毒素，促進內毒排出，減少腸內內毒素移位，進一步改善胃腸道功能。內毒素進入血液后能夠進一步激活白細胞活性，刺激大量炎癥因子釋放，最終導致臟器功能損傷加重，形成惡性循環(huán)。所以，控制內毒素水平，對重癥急性胰腺炎的治療具有重要的作用。在胡煒等[18]研究中在常規(guī)治療基礎上聯合柴芍承氣湯治療的16 例重癥急性胰腺炎患者，結果顯示患者大腸桿菌數量顯著下降，乳酸菌和雙歧桿菌水平明顯升高，腸道菌群接近生態(tài)平衡。所以柴芍承氣湯能夠有效的調節(jié)重癥急性胰腺炎患者腸道菌群，促進腸道菌群內環(huán)境的恢復。

3.3.4 大柴胡湯 大柴胡湯具有疏肝利膽，通腑攻下功效。在Zhao J 等[19]研究中在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯合大柴胡湯灌腸，觀察發(fā)現大便樣本中大腸埃希桿菌和球菌數量減小，乳酸桿菌、雙歧桿菌數量升高，內毒素指標DAO 水平下降，提示大柴胡湯可調節(jié)重癥急性胰腺炎患者胃腸道菌群水平，促進腸道內環(huán)境恢復，改善腸道屏障功能。

3.3.5 其他中藥復方 有研究指出[20]，大黃與甘草等聯合方劑可抑制TNF-α 的表達，從根源限制IL-6、TNF-α 的合成，在降低損傷性介質的同時，可不同程度提高廣泛存在于多處組織中白細胞介素-10（IL-10）作用效果，共同作用抑制胰腺、肝臟的損傷。裴斯彪等[21]報道指出，大黃附子湯灌腸治療重癥急性胰腺炎，可促進腸道菌群結構趨于平衡，恢復腸道屏障功能，進一步減輕肝臟的損傷，抑制病情的進展。同時張海燕[22]研究發(fā)現，50 例重癥急性胰腺炎患者在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上聯合桃核承氣湯治療，發(fā)現血淀粉酶、DAO、D-乳酸及腸道菌群水平顯著改善。故中藥復發(fā)聯合常規(guī)治療可顯著改善腸道菌群水平。

3.4 外敷療法 芒硝外敷于腹部通過皮膚滲透，可實現局部較高藥物濃度，實現良好的作用。主要體現在刺激大腸黏膜，增強腸蠕動，促進腸內細菌和內毒素排出，防止腸源性感染的發(fā)生，有效改善腸道內菌群紊亂和腸黏膜屏障功能。在趙來峰[23]的研究中，常規(guī)治療聯合大黃芒硝散外敷34 例重癥急性胰腺炎患者，結果患者腹痛、腹脹顯著減輕，腸蠕動明顯增強，腸黏膜屏障功能指標顯著改善。由此中藥外敷治療重癥急性胰腺炎具有一定的療效，具有臨床應用的價值。

3.5 針灸療法 有報道指出[24]，針灸聯合丹參注射液可減輕腸黏膜炎癥因子的積聚，保護腸黏膜屏障，減少和抑制腸源性細菌和內毒素的感染和移位，進而有效控制病情的進展。賈云飛等[25]對10 例重癥急性胰腺炎患者，采用常規(guī)治療聯合針灸治療，結果顯示針灸輔助治療可顯著減輕患者臨床癥狀，改善腸功能。故臨床在治療重癥急性胰腺炎時，可輔以針灸治療，以促進臨床治療效果，緩解患者臨床癥狀。

4 總結

重癥急性胰腺炎患者腸道黏膜屏障受損，存在腸道菌群失調、細菌及內毒素移位現象，進一步明確腸道菌群紊重癥急性胰腺炎的發(fā)生及發(fā)展有密切相關性。中醫(yī)藥作為傳統(tǒng)藥物，在調節(jié)重癥急性胰腺炎腸道菌群紊亂方面具有顯著的優(yōu)勢，可抑制致病菌，促進有益菌增殖，維護腸道屏障功能，防止腸道細菌和內毒素移位，有效預防重癥急性胰腺炎的進展。同時中醫(yī)可通過多種方式和途徑調控腸道菌群實現治療重癥急性胰腺炎的目的。但是具體的機制尚未完全明確，今后仍然需要進行大量更佳完善、合理的實驗和臨床研究探索，以更好的促進中醫(yī)藥調控腸道菌群治療重癥急性胰腺炎。