前扣帶回皮質(zhì)投射到伏隔核(ACC-NAc)調(diào)控疼痛與鎮(zhèn)痛的社會轉(zhuǎn)移

共情 (Empathy) 指接受和感受他人的感覺和情感狀態(tài)，在社交中起著重要的作用。共情曾被認(rèn)為是一種僅在人類中存在的高級情感認(rèn)知過程，但逐漸被認(rèn)識到，許多物種都表現(xiàn)出進(jìn)化上保守的共情行為，例如觀察性恐懼。前扣帶回皮質(zhì) (ACC) 能夠編碼關(guān)于他人情感狀態(tài)的信息，然而其調(diào)控共情行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制尚不清楚。目的：探究共情相關(guān)的行為狀態(tài)（包括疼痛、鎮(zhèn)痛和恐懼）發(fā)生神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。方法：（1）動物模型：分別采用完全弗氏佐劑 (CFA)、嗎啡注射和足底電擊建立小鼠炎癥痛模型、鎮(zhèn)痛模型和恐懼模型。（2）行為學(xué)檢測：采用vonFrey hair 纖維絲檢測機(jī)械痛敏，尾部浸泡熱水和熱位置厭惡實(shí)驗(yàn)檢測熱痛敏，情緒辨別任務(wù)檢測情緒狀態(tài)（通過陌生小鼠對不同情緒小鼠的嗅探時間來判定被嗅探小鼠是否經(jīng)歷著類似的情感狀態(tài)），僵直時間檢測恐懼程度。（3）光遺傳學(xué)調(diào)控：通過注射病毒AAV-DJ-CaMKIIa-NpHR 實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)元的抑制，AAV-DJ-CaMKIIa-ChR2 實(shí)現(xiàn)激活。結(jié)果：（1）疼痛存在共情（即社會轉(zhuǎn)移）。觀察者 (bystander,BY) 小鼠和經(jīng)歷炎性痛的小鼠放在同一籠進(jìn)行1 小時社交，導(dǎo)致BY 小鼠出現(xiàn)了持續(xù)約4～24 小時的機(jī)械痛敏（雙側(cè)）和熱痛敏，并表現(xiàn)出類似的情緒。（2）為了探究參與疼痛共情的腦區(qū)，通過FosCreERT2 (TRAP2)小鼠和Ai14-TdTomato 小鼠交配構(gòu)建FosCre-tdTomato 小鼠，用來標(biāo)記參與共情的特異性神經(jīng)元。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疼痛可以導(dǎo)致BY 小鼠ACC 和幾個下游投射腦區(qū)神經(jīng)元被激活，包括伏隔 (NAc) 和基底外側(cè)杏仁核 (BLA)等。同時，應(yīng)用單突觸狂犬病毒示蹤確定了共情過程中ACC 和NAc 被激活的神經(jīng)元之間存在直接突觸連接。（3）為了探究ACC 調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，通過注射光遺抑制ACC 腦區(qū)神經(jīng)元（或1 周后，抑制ACC 腦區(qū)中參與共情的特異性神經(jīng)元）或抑制ACC-NAc 投射，均緩解了BY 小鼠機(jī)械痛敏的出現(xiàn)，但不影響CFA小鼠痛敏；當(dāng)光遺激活A(yù)CC-NAc 投射，使得BY 小鼠出現(xiàn)痛敏時間被顯著延長至72 小時。此結(jié)果提示：ACC-NAc 雙向調(diào)控可以影響疼痛的共情，但不影響機(jī)械痛敏。（4）為了探究ACC-NAc 調(diào)控共情是否具有普遍性，通過足底電擊建立條件恐懼模型，BY 小鼠通過社交后被誘導(dǎo)出了僵直行為，即恐懼存在共情。結(jié)果提示，通過光遺傳抑制ACC-NAc 不能緩解BY 小鼠的恐懼，但仍能緩解與CFA 小鼠社交后的痛敏；而抑制ACC-BLA 可以有效緩解BY 小鼠的恐懼，但不影響痛敏。此結(jié)果提示：ACC-NAc 和ACC-BLA 分別特異性調(diào)控疼痛和恐懼的共情。（5）為了證實(shí)鎮(zhèn)痛是否存在共情，CFA 造模后BY 小鼠與CFA 造模后給予嗎啡鎮(zhèn)痛的小鼠互動后，緩解了熱痛，說明鎮(zhèn)痛也存在共情現(xiàn)象；而后，通過光遺傳抑制ACC 或ACC-NAc，BY 小鼠疼痛未被緩解，說明阻斷了鎮(zhèn)痛的共情作用。此結(jié)果提示，ACC-NAc 參與鎮(zhèn)痛的共情。綜上所述，疼痛、鎮(zhèn)痛和恐懼等感覺和情感狀態(tài)可被其他小鼠感知，具體機(jī)制包括：ACC-NAc 神經(jīng)環(huán)路特異性調(diào)控疼痛和鎮(zhèn)痛的共情，而ACC-BLA 神經(jīng)環(huán)路可以特異性調(diào)控恐懼的共情。闡明調(diào)控共情的特異性環(huán)路機(jī)制，有助于使用非侵入性技術(shù)針對人類受試者開展相關(guān)研究，也將加速與神經(jīng)精神障礙疾病相關(guān)的共情缺陷的新療法的開發(fā)。