蔣 青，張 雨

(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院骨科，運動醫(yī)學與成人重建外科，國家骨科與運動康復(fù)臨床醫(yī)學研究中心分中心，南京 210008)

新時期的我國社會環(huán)境下，全民健康、全民運動呈現(xiàn)出尤為繁榮的景象，這得益于政府的倡導和基礎(chǔ)設(shè)施的同步搭建。新的運動熱潮的到來，同時也帶來了新的運動風險，健康運動知識的儲備并沒有為運動健康做好準備，運動意外損害事件頻頻出現(xiàn)，涉及人群也更為廣泛。在全面建成小康社會和新的經(jīng)濟建設(shè)環(huán)境下，意外損害的治療受到多方面因素的影響，如患者年齡、職業(yè)、醫(yī)療資源、周圍社會環(huán)境等，傳統(tǒng)的治療方案可能很難滿足個性化的需求，被動等待自愈或需要付出較大代價的開放手術(shù)治療已不再是當今康復(fù)觀念所能接受的，積極主動實現(xiàn)更快、更好的組織再生與修復(fù)，恢復(fù)全部的生理功能才是人們所期待的。處在信息化時代，各個學科相互交融碰撞，生物醫(yī)學在其他學科的技術(shù)支持下獲得了較快的發(fā)展，損傷組織的完整修復(fù)與再生在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用中均已獲得了滿意的成效，為主動康復(fù)帶來了曙光，同時也遇到了新的挑戰(zhàn)。本文就新時期、新環(huán)境的運動損傷特點及最具希望和期待的細胞生物治療做簡要論述，為運動醫(yī)學再生與修復(fù)領(lǐng)域提出一些思考。

1 新時期、新環(huán)境下運動損傷的特點

在“健康中國2030”戰(zhàn)略理念引領(lǐng)下，人們的健康意識逐漸增強，更加積極、主動地參與健康運動，使得近年來我國健康運動事業(yè)迅速發(fā)展。但是，“運動風險”系統(tǒng)性理論研究的缺失，健康運動知識的普及教育滯后，導致運動過程中的意外損傷事件層出不窮，一定程度上，健康運動把人們帶入了健康風險之中，運動損傷性疾病也不再是運動員的專屬名詞，新時期、新環(huán)境下的運動損傷性疾病呈現(xiàn)出了新的特征。首先，健康運動涉及的年齡段更加寬泛，全國有4.1億20～70歲以上的城鄉(xiāng)居民參與過體育鍛煉，其中約50%的20～29歲的城鄉(xiāng)居民愿意參與到體育鍛煉當中，在所有人群中占比最高，另外，70歲以上的居民參加率也明顯上升[1]。其次，損傷疾病也更為多樣，涉及組織包括肌肉、肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)軟骨、半月板，甚至還有骨折，損傷可累及單一組織，但以多發(fā)傷為主，受傷機制較為復(fù)雜，例如，超過80%的前交叉韌帶損傷患者合并不同程度的膝關(guān)節(jié)半月板損傷，幾乎所有患者均伴有股骨內(nèi)髁軟骨下骨髓水腫[2]；在膝關(guān)節(jié)急性損傷中，多個韌帶損傷約占1/3[3]。第三，運動損傷的治療策略變異性較大，不同年齡段患者的同一種損傷，或者同一年齡段不同損傷性疾病，或者相同年齡段相同疾病但因患者對康復(fù)水平的要求不同等原因而導致治療策略不同，例如普通人群與專業(yè)運動員對同一損傷性疾病在康復(fù)時間、康復(fù)達到水平上的要求不同，職業(yè)運動員需要以最小的代價獲得最快、最高水平的康復(fù)，以保障職業(yè)生涯順利進行。

2 健康理念的更迭對運動損傷治療的影響

在全面建成小康社會后，生活水平的普遍提高為人民群眾積極參與到健康運動中提供了經(jīng)濟基礎(chǔ)和物質(zhì)條件，人們有了更多的時間投入健康運動。據(jù)統(tǒng)計，2017年中國健身市場總量達1 400億元，且每年以近30%的增長率逐年上升[4]。同時，隨著健康運動商業(yè)化市場規(guī)模的擴大，媒體輿論的導向，健康運動趨向于向健美健身方向發(fā)展。健美健身不同于普通運動，其主要通過力量、速度、耐力、靈敏和柔韌，超負荷、超補償，實現(xiàn)肌肉的強壯和體形的勻稱，這在年輕群體里最為突出。但是，這些訓練方法使用不當或過度訓練均會更容易導致肌肉拉傷、韌帶撕裂、腰椎間盤突出或椎體滑脫，甚至撕脫性骨折等運動損傷[5-6]。

3 醫(yī)療技術(shù)變革帶動下運動損傷治療的革新

隨著新時期運動損傷呈現(xiàn)的新特點，以及運動損傷治療理念的更迭，人們對運動損傷的治療策略提出了個性化的需求。運動損傷治療的常規(guī)方法包括物理、化學藥物或外科手術(shù)治療[7-10]，物理治療包括制動、冷療、熱療、消腫及微能量治療(如超聲波、紅外線、磁療等)，化學藥物治療主要以非甾體類消炎止痛等對癥治療為主，其目的是降低進一步損害加重，緩解不適癥狀，為機體自我修復(fù)提供一個良好的內(nèi)在和外在環(huán)境，最終的修復(fù)效果根據(jù)損傷的嚴重程度而不同，結(jié)局也有很大的不確定性。如果損傷較重，可能需要外科手術(shù)干預(yù)才能恢復(fù)損傷組織的結(jié)構(gòu)連續(xù)性和完整性，以使治療結(jié)局獲得更大程度的保障。早期的手術(shù)干預(yù)以開放為主，如切開膝關(guān)節(jié)進行半月板損傷的縫合、前交叉韌帶的重建、打開肩關(guān)節(jié)修復(fù)撕裂的肩袖等[11-13]，但是，開放性手術(shù)在恢復(fù)損傷組織結(jié)構(gòu)完整性的同時也帶來了新的創(chuàng)傷，患者術(shù)后康復(fù)較慢，術(shù)后并發(fā)癥較多，如切口感染、關(guān)節(jié)粘連而活動受限等，使最終治療效果大打折扣，患者滿意率下降。在其他學科的發(fā)展驅(qū)動下，關(guān)節(jié)鏡技術(shù)應(yīng)運而生，拉開了微創(chuàng)外科的帷幕。關(guān)節(jié)鏡在韌帶的修復(fù)、重建，關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)，關(guān)節(jié)內(nèi)骨折的固定等具有明顯的優(yōu)勢，手術(shù)操作創(chuàng)傷小，治療更加精細，恢復(fù)快，患者滿意度高[14-16]。特別是對于運動員人群及骨骺未閉的青少年患者，關(guān)節(jié)鏡技術(shù)的優(yōu)勢更為突出，創(chuàng)傷小可避免破壞骨骺，運動員術(shù)后康復(fù)快，能夠更快地回歸訓練，這對運動員的職業(yè)生涯是至關(guān)重要的[17]。

不論是物理、化學或是開放和微創(chuàng)外科治療手段，其治療機制仍舊是輔助機體更好地實現(xiàn)自我修復(fù)，屬于被動的修復(fù)，而非主動實現(xiàn)損傷組織的再生與修復(fù)。隨著細胞、分子生物科學的發(fā)展和進步，人們對機體的再生與修復(fù)機制的深入挖掘，依附于細胞、分子活性物質(zhì)的再生醫(yī)學蓬勃發(fā)展，并獲得了可喜進步。在運動醫(yī)學領(lǐng)域，再生醫(yī)學解決了許多傳統(tǒng)臨床手段所難以克服的難題，如關(guān)節(jié)軟骨的再生、半月板的再生、肌腱或韌帶的修復(fù)及腱骨愈合等[18-20]。再生醫(yī)學的組成要素主要包括種子細胞、細胞因子及生物材料三大部分，再生醫(yī)學的目的是利于其中一部分或?qū)撞糠致?lián)合對損傷組織進行完整修復(fù)或替代，最終實現(xiàn)生理功能的再生，恢復(fù)損傷前的運動水平。

4 細胞生物治療開啟主動修復(fù)

4.1 細胞移植治療運動損傷

根據(jù)細胞原始程度可分為成體細胞、間充質(zhì)干細胞和胚胎干細胞，目前應(yīng)用于臨床治療運動損傷性疾病的以成體細胞和間充質(zhì)干細胞為主，胚胎干細胞因受到倫理限制尚處于基礎(chǔ)研究階段[21-24]。成體細胞的選擇根據(jù)損傷組織的不同而不同，軟骨損傷時，多通過非負重區(qū)獲取適量軟骨組織，在體外擴增培養(yǎng)足量的軟骨細胞后進行自體細胞移植術(shù)，從而獲得軟骨再生，這一技術(shù)最早于1994年由Brittberg等[25]報道了其臨床應(yīng)用效果，被稱為第一代軟骨移植，后經(jīng)過不斷發(fā)展，從第一代的在軟骨損傷區(qū)域注射軟骨細胞懸液，到第二代的應(yīng)用凝膠包裹軟骨細胞黏附在缺損區(qū)，到第三代的將軟骨細胞種植在三維立體基質(zhì)支架中構(gòu)建組織工程軟骨，又稱為基質(zhì)誘導的自體軟骨細胞移植，再到第四代的將軟骨細胞種植在脫細胞軟骨細胞外基質(zhì)取向性的仿生支架中構(gòu)建組織工程軟骨[26-29]，新生組織在細胞學、組織學和生物力學方面逐步與透明軟骨相靠近。

間充質(zhì)干細胞具有自我更新和多項分化潛能，其來源廣泛、免疫原性較低，因此被廣泛應(yīng)用于各種組織的修復(fù)與再生中[30]。常用的間充質(zhì)干細胞包括骨髓間充質(zhì)干細胞、脂肪間充質(zhì)干細胞、滑膜間充質(zhì)干細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞等，不同來源的干細胞具有不同的特點，如骨髓間充質(zhì)干細胞來源于自體，不會引起免疫排斥反應(yīng)，脂肪間充質(zhì)干細胞來源豐富，滑膜干細胞具有更好的成軟骨分化潛能，臍帶間充質(zhì)干細胞無供體損害等[31-34]?？紤]到細胞治療的安全性，臨床所用的干細胞一般不經(jīng)過體外誘導分化或基因修飾等處理，在體外經(jīng)過分離或簡單擴增后以靜脈注射或局部注射途徑給藥。大多數(shù)臨床研究表明，間充質(zhì)干細胞在治療軟骨損傷、韌帶或肌腱損傷以及腱骨愈合方面均可明顯緩解疼痛和改善功能，獲得更好的組織學方面的肌腱、韌帶修復(fù)，減少瘢痕愈合，促進腱骨愈合，但對于是否能獲得軟骨再生，以往的臨床報道存在較大爭議[35-36]。

間充質(zhì)干細胞在運動損傷中的應(yīng)用較為廣泛，但對于其具體作用機制尚缺乏明確的研究報道。間充質(zhì)干細胞具有多項分化潛能、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用[30]，被運輸?shù)綑C體內(nèi)后，可能分化為特定的細胞，發(fā)揮替代損傷細胞的功能，或是到達損傷部位，通過炎性調(diào)節(jié)作用改善局部微環(huán)境，為正常細胞的增殖提供前提條件，或是在局部微環(huán)境作用下，通過分泌細胞生長因子啟動周圍組織細胞的自我修復(fù)能力，來實現(xiàn)組織的再生與修復(fù)。由于機體組織損傷后局部微環(huán)境發(fā)生變化，損傷和修復(fù)在不同時期處于不同程度的交錯變換，干細胞在這種復(fù)雜的微環(huán)境下，其多重生物學效應(yīng)可能交錯進行，最終實現(xiàn)損傷組織的修復(fù)與再生[37]。但上述這些猜測還需要更先進的科研技術(shù)作為支撐，進行深入的探究并加以證實。

4.2 細胞因子及外泌體治療運動損傷

細胞因子及外泌體是來源于細胞、具有一定生物活性、產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的外分泌物質(zhì)[38-40]。與細胞不同的是，細胞因子及外泌體不具備免疫原性，可以作為一種介質(zhì)傳遞生物信號，作用于受體細胞，促進損傷組織的修復(fù)和再生，而自己不能直接再生組織替代損傷組織。有研究發(fā)現(xiàn)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein 2，BMP-2)可以促進肌腱細胞合成和分泌膠原纖維，促進肌腱再生并減少組織粘連[41]。外泌體是細胞分泌的磷脂雙層膜囊泡，包含了復(fù)雜RNA和蛋白質(zhì)的小膜泡，廣泛存在于體液中，在細胞間發(fā)揮傳遞信息的作用，在組織生理或病理過程中發(fā)揮重要作用，被認為是一種新的治療策略[42]。干細胞外泌體能夠抑制細胞凋亡，促進細胞增殖、遷移，增強肌腱干細胞向肌腱細胞分化[43-44]。另外，干細胞外泌體能夠調(diào)節(jié)血管生成，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和肌腱細胞外基質(zhì)的合成[45-46]。細胞因子或干細胞外泌體均是細胞的產(chǎn)品，能夠進行生產(chǎn)，作為產(chǎn)品進行儲存和運輸，不具有免疫原性和倫理方面的限制，具有廣闊的應(yīng)用前景。

總之，新時期新形勢下，運動損傷性疾病的發(fā)病呈現(xiàn)新的特點，涉及人群面更廣，運動損傷性疾病的種類多樣、病情復(fù)雜，受到環(huán)境、個人、社會或職業(yè)等因素的影響，患者對運動損傷的治療也提出了新的需求，必須利用計算機科學、工程學、材料學、生物醫(yī)學等多學科的聯(lián)合交融，不斷革新醫(yī)療技術(shù)，開創(chuàng)新的醫(yī)學領(lǐng)域，豐富治療方案，才能滿足新時期人們對健康的個性化要求。特別是細胞生物治療方面，由傳統(tǒng)被動的輔助促進自體修復(fù)轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃拥貐⑴c損傷組織的修復(fù)和再生，實現(xiàn)組織結(jié)構(gòu)完整和生理功能的全部康復(fù)，是未來最具前景的治療策略。但是，對于細胞生物治療的具體作用機制，最佳實施方案，以及如何保障治療過程的安全性和有效性這些問題，都亟待再生醫(yī)學的研究和解答。