周春華 鄒多武

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科、消化內(nèi)鏡中心，上海 200025

【提要】 PDAC是最常見的胰腺腫瘤，惡性程度高，預(yù)后差，部分胰頭癌可致膽管出口梗阻引起黃疸。根據(jù)能否外科手術(shù)切除，PDAC可分為可切除腫瘤、交界可切除腫瘤、局部進(jìn)展期腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤。不同類型患者的治療目標(biāo)、方法不同，需要采取的減黃策略亦不同，不同中心、專業(yè)醫(yī)師采取的治療手段亦有差異。多學(xué)科協(xié)作討論有望為患者制定更合適的、個性化的治療方案。本文結(jié)合近年研究及臨床實踐，闡述不同類型PDAC合并梗阻性黃疸患者的膽管引流策略。

PDAC是最常見的胰腺腫瘤，惡性程度極高，其5年累計生存率5%～10%，僅15%～20%患者在診斷時可手術(shù)切除或者通過新輔助放化療后切除，而40%～50%患者診斷時存在轉(zhuǎn)移，有30%～40%患者屬于局部進(jìn)展、不可切除胰腺癌[1]。PDAC中胰頭癌的比例達(dá)2/3以上，腫瘤生長可導(dǎo)致膽管出口梗阻，膽汁淤積，臨床上表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢、深茶色尿和陶土樣大便[2]。研究表明，胰頭癌合并梗阻性黃疸的患者較不合并梗阻性黃疸的患者生存時間短、預(yù)后差[3]。因此，此類患者采取何種治療方法減黃一直是臨床關(guān)注的問題。早在1935年Whipple認(rèn)為黃疸患者外科手術(shù)風(fēng)險增加，并提出術(shù)前行膽管旁路手術(shù)，再擇期行胰腺十二指腸切除術(shù)的觀點。上世紀(jì)60年代開展了經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)，并在此基礎(chǔ)上置管行膽汁外引流術(shù)減黃，該操作較外科手術(shù)而言，創(chuàng)傷明顯減小。隨著上世紀(jì)70年代ERCP技術(shù)問世，開啟了內(nèi)鏡下膽汁內(nèi)引流的微創(chuàng)時代。根據(jù)能否行外科手術(shù)切除，將PDAC分為4種類型：可切除腫瘤、交界可切除腫瘤、局部進(jìn)展期腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤，不同類型患者的治療目標(biāo)、策略不同，需要采取的減黃策略亦不同，采取哪種治療手段讓患者獲益最大尚無定論，不同中心、專業(yè)醫(yī)師采取的治療手段亦有差異。此時，多學(xué)科協(xié)作有望為患者制定更合適的、個性化的治療方案。筆者結(jié)合近年來的研究和臨床實踐，闡述不同類型胰腺癌合并梗阻性黃疸患者的膽管引流策略。

一、可切除胰腺癌合并梗阻性黃疸患者的膽管引流策略

研究認(rèn)為，梗阻性黃疸會導(dǎo)致機體處于促炎狀態(tài)，免疫、凝血功能受到影響，細(xì)菌侵入膽汁的風(fēng)險增加，而膽汁引流后能改善患者肝功能、營養(yǎng)狀況，繼而減輕內(nèi)毒素血癥及下調(diào)細(xì)胞因子的釋放，緩解機體免疫應(yīng)答、降低死亡率[4]。該認(rèn)識來源于動物研究，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)人體在出現(xiàn)梗阻性黃疸時并無上述變化。Kimmings等[5]觀察了梗阻性黃疸患者進(jìn)行膽管引流前、后內(nèi)毒素血癥及炎癥應(yīng)答的變化，結(jié)果表明，雖然膽管引流后TBil水平從252.5 μmol/L降至45.1 μmol/L，但低水平內(nèi)毒素血癥沒有變化，僅血IL-8及內(nèi)毒素結(jié)合蛋白水平在引流前增加，引流后下降，而TNF、sTNFr、IL-6、IL-10等炎癥遞質(zhì)在黃疸時輕度增加，引流前后并無明顯變化。2010年新英格蘭雜志發(fā)表的一項多中心、隨機研究[6]，選擇術(shù)前TBil水平為40～250 μmol/L的胰頭癌患者，比較了直接外科手術(shù)(診斷后1周內(nèi))和外科手術(shù)前膽管引流(術(shù)前4～6周，采用ERCP塑料支架置入)對手術(shù)的影響，結(jié)果顯示，兩組的外科手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率、住院時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但術(shù)前膽管引流者增加了總體并發(fā)癥發(fā)生率(74%比39%，P<0.001)。近期一項納入25個研究(22個回顧性，3個RCT)的Meta分析顯示，術(shù)前膽管引流組與直接手術(shù)組相比，總體并發(fā)癥發(fā)生率增加(P=0.002)、傷口感染增加(P<0.00001)，但兩組的死亡率，胰瘺、腹腔膿腫發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此認(rèn)為術(shù)前膽管引流對術(shù)后結(jié)局并無益處[7]。一項納入1 500例胰腺十二指腸切除術(shù)后患者的回顧性研究將患者分為術(shù)前膽管引流組(支架組，714例)、術(shù)前黃疸未行膽管引流組(黃疸組，258例)、對照組(528例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前膽管引流雖不增加胰十二指腸切除術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，但增加外科手術(shù)部位的感染率；3組術(shù)前TBil水平>128 μmol/L的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均增高，黃疸組及對照組患者術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率較支架組高，提示TBil >128 μmol/L時應(yīng)行膽管引流[8]。目前對于需要引流的TBil臨界值尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)證據(jù)和臨床實踐[6,9]，更多學(xué)者認(rèn)為術(shù)前TBil<250 μmol/L時，且患者無活動性膽管炎或皮膚瘙癢等癥狀，可直接手術(shù)治療，無需引流。

二、手術(shù)前需要行膽管引流的胰腺癌患者的引流策略

手術(shù)前需要行膽管引流的胰腺癌患者的引流策略目前從既往過度關(guān)注膽紅素水平轉(zhuǎn)變到更加關(guān)注膽紅素增高帶來的癥狀(瘙癢)和膽管梗阻并發(fā)癥(膽管炎、發(fā)熱)[10]。此外，因技術(shù)或其他因素導(dǎo)致外科手術(shù)推遲(≥2周)或患者合并嚴(yán)重的心臟或腎臟疾病、肝功能明顯異常，或患者高齡、體質(zhì)狀態(tài)較差，或梗阻性黃疸時間較長者，往往需要手術(shù)前膽管引流。上述患者采用經(jīng)皮引流還是內(nèi)鏡下引流，置入金屬支架還是塑料支架，或是行鼻膽管引流等，均是臨床一直關(guān)注的問題。一項納入932例胰腺癌手術(shù)患者的回顧性研究中有573例(62%)行術(shù)前膽管引流，其中407例(71%)患者行ERCP術(shù)引流，166例(29%)行PTBD引流。結(jié)果顯示行PTBD的患者較ERCP術(shù)引流患者更易出現(xiàn)病灶的腹膜復(fù)發(fā)(23%比10%，P=0.001)，較未行膽管引流患者亦顯著升高(23%比11%，P=0.001)，多因素回歸分析顯示病灶腹膜復(fù)發(fā)的獨立危險因素包括外科切緣情況(P<0.001)、術(shù)前行PTBD(P=0.004)[11]。另一項回顧性研究納入193例胰腺癌合并黃疸患者(PTBD組33例，ERCP組96例，未行膽管引流組64例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTBD組肝臟復(fù)發(fā)率明顯增加(44.8%比23.3%，P=0.02)，PTBD組患者中位生存期及5年生存率較ERCP組及未行膽管引流組縮短(17.5個月比22.4個月、28.9個月；3%比24%、32%)，多因素回歸分析顯示PTBD是較低生存期的獨立預(yù)測因素[12]，提示PTBD不應(yīng)作為術(shù)前膽管引流的首選措施。另外，PTBD術(shù)后引流管的護(hù)理給患者帶來不便，穿刺點出血、感染、引流管脫落也是常見并發(fā)癥，但PTBD的優(yōu)勢在于可以作為內(nèi)鏡下引流失敗后的補救措施。

內(nèi)鏡下引流有3種方式，一種是鼻膽管引流，其實質(zhì)上是膽汁外引流，另外兩種分別是塑料支架和金屬支架引流。Fujii等[13]前瞻性觀察了122例惡性膽管梗阻患者術(shù)前不同膽管引流方式對手術(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下塑料支架置入(5 F，7 cm)組較鼻膽管引流組術(shù)后并發(fā)癥更多，包括術(shù)后胰瘺、腹腔膿腫，因此鼻膽管引流較塑料支架置入具有一定的優(yōu)勢，推測可能與其減少了十二指腸內(nèi)容物逆流入膽管的機會有關(guān)。2016年一項前瞻性多中心、隊列研究對可切除的胰腺癌所致梗阻性黃疸(TBil 40～250 μmol/L)術(shù)前膽管引流患者進(jìn)行了全覆膜自膨式金屬支架(53例)與塑料支架(102例)的比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)金屬支架組術(shù)前膽管引流相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為24%，塑料支架組為46%(OR=1.9，95%CI為1.1～3.2，P=0.011)，支架相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率(堵塞和置換)分別為6%和31%，而手術(shù)所致并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(40%比47%)[6]。因此，術(shù)前膽管引流對支架的選擇上建議首選全覆膜自膨式金屬支架[9]。Cavell等[14]回顧性分析比較行胰十二指腸切除術(shù)前采用自膨式金屬支架、塑料支架或者不放置支架3組患者外科術(shù)后的結(jié)局，認(rèn)為自膨式金屬支架并不增加總體或者嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，不影響R0切除或增加局部不可切除的風(fēng)險，可用于等待Whipple手術(shù)患者的術(shù)前膽管引流。目前對于需要術(shù)前引流患者采用金屬支架引流還是行鼻膽管引流，金屬支架的選擇是全覆膜還是非覆膜尚缺少研究，在有限的證據(jù)下，兩種方式引流均可，前者費用低，但是給患者造成一定的不適，后者費用較高。

三、胰腺癌合并梗阻性黃疸手術(shù)切除前擬行新輔助治療的患者膽管引流策略

2020年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南指出，對可切除胰腺癌患者具有如下高危因素：胰腺腫瘤負(fù)荷較大、CA19-9明顯升高、區(qū)域淋巴結(jié)腫大、體重下降明顯、重度疼痛，可考慮新輔助治療。雖然目前尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，但對于交界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌行術(shù)前新輔助治療是一種可行、有效的治療策略，可以降期和延長患者生存時間[15]。交界可切除胰腺癌行新輔助治療前需要考慮通過ERCP方式放置支架。對于局部進(jìn)展期胰腺癌患者，有12%～35%通過新輔助化療可成功降期，進(jìn)而進(jìn)行手術(shù)切除。一項納入29例擬行新輔助化療胰腺癌患者的研究(可切除癌14例；交界可切除癌15例)，通過ERCP放置金屬支架17枚，塑料支架12枚，結(jié)果發(fā)現(xiàn)塑料支架組膽管再梗阻率顯著高于金屬支架組(83%比6%，P<0.001)，但兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后不良事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另一項納入43例可切除、交界可切除胰腺癌患者的回顧性研究中，所有患者術(shù)前接受新輔助放化療 (吉西他濱+三維放療54 Gy)，17例患者行金屬支架引流，23例患者行塑料支架引流。結(jié)果表明置入金屬支架或塑料支架對手術(shù)結(jié)局無明顯影響, 但金屬支架通暢時間長，推薦可切除胰腺癌患者行新輔助放化療時使用金屬支架[16]。Gardner等[17]比較全覆膜自膨式金屬支架、非覆膜自膨式金屬支架、塑料支架的療效，發(fā)現(xiàn)在費用成本上，3種支架無差異，全覆膜自膨式金屬支架置入后能較長時間保持通暢，不延遲新輔助治療。在覆膜和非覆膜金屬支架選擇上，Seo等[18]認(rèn)為兩者具有相似的療效。故對于交界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌合并黃疸的患者，無論新輔助治療后患者是否能獲得有效降期和手術(shù)機會，膽管引流均應(yīng)首選金屬支架，但選擇覆膜支架還是非覆膜支架還需要更多樣本的隨機對照研究。

四、不可手術(shù)切除的胰腺癌合并梗阻性黃疸的膽管引流策略

對于無外科手術(shù)機會的胰腺癌合并黃疸患者進(jìn)行膽管引流，目前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦內(nèi)鏡下膽管金屬支架置入，但使用全覆膜還是非覆膜自膨式金屬支架，目前也仍未有定論。Kitano等[19]比較了具有抗移位功能的覆膜金屬支架與非覆膜自膨式金屬支架對于不可手術(shù)切除的胰腺癌患者合并梗阻性黃疸的療效，發(fā)現(xiàn)新型覆膜支架雖然并不能改善患者的生存時間，但可以提高支架的通暢時間[(219±159)d比(167±125)d，P=0.047]，提示這類具有抗移位功能的覆膜金屬支架可能比非覆膜金屬支架更有優(yōu)勢。對于ERCP失敗的患者，近年來隨著內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下介入治療的進(jìn)展，根據(jù)十二指腸鏡能否到達(dá)十二指腸乳頭，可采取不同的策略。如果十二指腸鏡能夠到達(dá)十二指腸乳頭，可以采用導(dǎo)絲對接技術(shù)(EUS-guided rendezvous, EUS-RV)，如果十二指腸球降部受累，十二指腸鏡無法到達(dá)十二指腸乳頭插管，則可采用內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)的順行支架置入術(shù)(EUS-guided antegrade stenting, EUS-AGS)。如果上述兩種方法操作失敗或者操作條件不允許，則不論十二指腸乳頭能否到達(dá)都可以嘗試進(jìn)行內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的膽腸吻合術(shù)(EUS-guided choledochoduodenostony, EUS-CDS)或者內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的肝胃吻合術(shù)(EUS-guided hepatogastrostomy, EUS-HGS)，將膽汁引流至十二指腸或胃腔內(nèi)。上述操作對技術(shù)要求高，往往只能在少數(shù)內(nèi)鏡中心完成。如果上述操作失敗或技術(shù)不成熟時可考慮PTBD或者行外科肝胃吻合術(shù)[20-22]。

綜上所述，對于胰腺癌合并黃疸患者的膽管引流策略，需要根據(jù)患者的具體病情具體分析，需要胰腺外科、內(nèi)科、腫瘤科、內(nèi)鏡科、介入科等多學(xué)科通力合作，為患者制定最佳的治療策略?；诂F(xiàn)有的證據(jù)，筆者認(rèn)為對于TBil<250 μmol/L、無手術(shù)禁忌證、可R0切除的胰腺癌患者，術(shù)前無需膽管引流；對于TBil≥250 μmol/L或合并膽管炎、嚴(yán)重瘙癢、黃疸時間較長、肝功能明顯異常，存在嚴(yán)重的心臟或腎臟疾病，或患者高齡、體能較差者，推薦術(shù)前行金屬支架引流。較塑料支架引流，鼻膽管引流可減少十二指腸液膽管反流，雖存在患者的不適，但外科術(shù)后并發(fā)癥較少。對于交界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌患者擬行新輔助化療降期時，推薦優(yōu)先行內(nèi)鏡下引流，在支架選擇上優(yōu)先考慮金屬支架。而對于無外科手術(shù)機會胰腺癌合并黃疸患者應(yīng)行內(nèi)鏡下金屬支架引流，首選非覆膜膨式金屬支架。以上策略的選擇需要綜合考慮每個醫(yī)療中心的資源配置、醫(yī)療技術(shù)力量及具體情況，使患者獲得最大獲益。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突