胰腺分裂癥的研究與診療進展

張占田 杜祖超 李鑫健 白凱淞 孫備 白雪巍

1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰膽外科，哈爾濱 150081；2哈爾濱醫(yī)科大學(xué)肝脾外科教育部重點實驗室，哈爾濱 150081

【提要】 胰腺分裂癥(PD)是最常見的先天性胰管發(fā)育畸形，其病因為胚胎發(fā)育階段腹側(cè)胰管與背側(cè)胰管未融合、不完全融合或其他異常融合。隨著內(nèi)鏡相關(guān)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，臨床對PD的了解逐漸深入，但其發(fā)病機制仍不明確，對其診療方式的選擇仍存在一定的爭議，而近年遺傳因素的發(fā)現(xiàn)為PD的臨床前預(yù)防提供了可能性與發(fā)展空間。本文總結(jié)近10年發(fā)表的最新文獻與相關(guān)研究，分析PD與胰腺疾病的關(guān)系，探討PD患者臨床診斷及個體化的治療方案。

胰腺分裂癥(pancreas divisum，PD)是臨床最常見的先天胰管發(fā)育異常，歐美地區(qū)發(fā)病率相對較高，為5%～10%[1]，亞洲與非洲地區(qū)人群發(fā)病率為1%～2%[2]。本文從病因、分類、與胰腺疾病的關(guān)系、診斷及治療方式等方面對PD進行系統(tǒng)介紹與多角度分析。

一、病因及分類

胰腺分裂歸屬于胰腺先天性解剖異常諸多分類中的融合異常[3]。正常胰腺腹側(cè)胚芽與肝臟、肝外膽管及膽囊同源，在人類胚胎發(fā)育過程的第4至6周時逐漸發(fā)展成為部分胰頭組織和胰腺的鉤突部，背側(cè)胚芽逐漸發(fā)展為剩余胰頭組織、胰頸、胰體以及胰尾，在第5周時，腹側(cè)及背側(cè)胚芽融合[4]。腹側(cè)胰管與背側(cè)胰管遠端融合為主胰管，開口于十二指腸主乳頭，經(jīng)此引流大部分胰液。而胰腺分裂是指融合階段出現(xiàn)異常，導(dǎo)致腹側(cè)胰管與背側(cè)胰管未融合或不完全融合，背側(cè)胰管經(jīng)胰背副乳頭引流大部分胰液[5]。根據(jù)腹側(cè)及背側(cè)胰管融合的解剖特點，PD可分為4種類型：(1)腹、背側(cè)胰管完全分離，無細小交通支存在，稱其為完全型PD，該型最為常見；(2)腹側(cè)胰管缺如，十二指腸主乳頭處無胰管開口；(3)腹、背側(cè)胰管間存在交通支，但因交通支細小，不足以維持胰液的通暢引流，稱其為不完全型PD；(4)背側(cè)胰管缺如，該型患者主乳頭雖可引流胰液，但副乳頭處無胰管開口[6]。除上述分型外，臨床診療過程中需特別注意以下兩種特殊類型[2]：(1)正常胰腺因急、慢性胰腺炎或胰腺腫瘤引起腹側(cè)胰管狹窄，狹窄處毗鄰背側(cè)胰管起始處下游，從而導(dǎo)致胰液無法通暢流出，背側(cè)胰管直徑代償性增加，稱其為假性PD。該型常提示存在胰腺惡性腫瘤，影像與PD類似。(2)腹、背側(cè)胰管完全分裂，于背側(cè)形成一個較小的孤立部分，而胰液仍經(jīng)由主乳頭流出，稱其為逆行性PD。該型患者若主乳頭因膽石性胰腺炎、胰腺腫瘤等因素致引流不暢，且其背側(cè)胰管無法代償，臨床癥狀的嚴重程度可能超出預(yù)估。因此，增進對PD的認知有著很重要的臨床價值。

二、與胰腺疾病的關(guān)系

胰腺分裂多無癥狀，若在該解剖基礎(chǔ)上患者存在相關(guān)臨床表現(xiàn)，如反復(fù)發(fā)作的AP、CP及胰性腹痛等則稱為PD[1]。

1．PD與胰腺炎：最初的觀點認為完全型PD是AP、CP的病因之一，同時在結(jié)合了酗酒等相關(guān)條件后，PD成為CP發(fā)生、發(fā)展的重要因素，但PD單病因與CP的外分泌功能異常及臨床發(fā)病率無明顯關(guān)聯(lián)[7]。由于相對狹窄的胰背副乳頭引流大部分胰液，炎癥、胰管結(jié)石或胰液黏稠度增加時，易造成引流不暢及胰背導(dǎo)管擴張，胰管內(nèi)壓力增高及胰液的刺激作用最終導(dǎo)致胰腺炎癥及胰性腹痛[8]。這種源于解剖異常的炎癥，多呈現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的特點。目前主流觀點認為PD是急性復(fù)發(fā)性胰腺炎(acute recurrent pancreatitis，ARP)的潛在病因[9]，Gupta等[10]通過評估ARP患者的磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)約有10%的ARP患者存在胰腺分裂，明顯高于對照組，然而AP與CP患者胰腺分裂的例數(shù)與無胰腺疾病者相似。盡管MRCP可能存在漏診與主觀評估差異，但ARP與PD的高關(guān)聯(lián)性仍然不可忽視。Wang等[11]對1 439例連續(xù)病例的研究結(jié)果顯示，PD合并胰腺炎的患者中ARP占55.26%(21/38)。此外，當(dāng)PD合并相關(guān)遺傳因素時，胰腺炎發(fā)作的風(fēng)險將顯著增大。Bertin等[12]對囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)解因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)、絲氨酸肽酶抑制因子Kazal型1(serine peptidase inhibitors Kazal type 1，SPINK1)及絲氨酸蛋白酶1(serine protease 1，PRSS1)等遺傳因子進行檢測，并對比了遺傳組與對照組PD頻率的差異。結(jié)果顯示CFTR與PD可能是ARP發(fā)生的輔助因素，且遺傳因素具有累積作用。在一項基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)試驗中，通過解剖捐贈者供體并結(jié)合胚胎學(xué)分析，同樣證明了CFTR對PD患者發(fā)生ARP的預(yù)測具有不可忽視的價值[4]。總之，PD被普遍認為是ARP的潛在病因，PD患者伴隨CFTR等基因突變的情況下，胰腺炎的易感性將會增加[13]。重視對PD患者的隨訪與定期復(fù)查可以起到有效的預(yù)防作用。

2．PD與胰腺腫瘤：目前認為PD患者易合并胰腺腫瘤或其他發(fā)育畸形[14]。與PD相關(guān)的胰腺腫瘤病理分型多為浸潤性導(dǎo)管腺癌， Takuma等[7]通過對104例完全或不完全PD病例的分析，證實所有腫瘤均起源于背側(cè)胰腺，且均伴有胰背導(dǎo)管不同程度的擴張。副乳頭相對狹窄引起的胰管長期梗阻與反復(fù)發(fā)作的炎癥可能為致癌因素之一，腫瘤周邊小葉間組織纖維化與胰腺質(zhì)地改變可能加重這一現(xiàn)象[5]。除導(dǎo)管腺癌外，PD與胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(Intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)的關(guān)系仍有待研究。PD患者中IPMN較為少見，同樣大多位于背側(cè)胰腺，其中完全型PD占80%[15]?？赡芤驗椴±龜?shù)較少，目前仍缺少一項大型病例研究來闡明PD與IPMN之間的關(guān)聯(lián)。此外，相關(guān)研究顯示PD與肝膽管及膽囊管的膽道解剖變異具有很密切的相關(guān)性[5]，這可能是因為胚胎發(fā)育階段胰腺與膽道系統(tǒng)同源，且胰管與膽總管共同開口壺腹部。有研究發(fā)現(xiàn)，PD或其他胰膽管匯合異常的患者，膽管癌的發(fā)病率反而降低，可能的解釋為胰液通過背側(cè)胰管流入十二指腸，減少了膽管處的回流[16]。因此，研究PD與膽系疾病或先天畸形的相關(guān)性可能是PD治療的一個新思路。

三、診斷方式

隨著對PD了解的逐漸深入，診斷方式也愈加多樣化。目前應(yīng)用于PD臨床診斷的選擇包括ERCP、MRCP、促胰液素刺激磁共振胰膽管成像(S-MRCP)、EUS及多層螺旋CT等。傳統(tǒng)觀點中ERCP被認為是診斷PD的金標準，能夠直觀且清晰地顯示胰管結(jié)構(gòu)。但由于ERCP屬于有創(chuàng)性操作，需要在麻醉下進行，且術(shù)后有一定概率誘發(fā)胰腺炎，因此，ERCP目前多用于可疑病例的確診及有癥狀PD的治療。

MRCP作為一種普遍應(yīng)用的非侵入性檢查，性價比高，無創(chuàng)且不涉及藥物不良反應(yīng)因素，在評估胰管解剖變異與胰膽管形態(tài)構(gòu)建方面具有相對較高的診斷價值。但對于長期合并胰腺炎癥的PD患者，其促胰液素分泌水平下降，不利于胰管顯影。若PD患者同時合并胰管狹窄、結(jié)石或胰背組織纖維化，MRCP診斷的難度系數(shù)更是顯著上升[17]。S-MRCP可作為進一步診斷的選擇之一。經(jīng)嚴格試敏后，對PD患者注射促胰液素，刺激其胰液與碳酸氫鹽的分泌，使胰管內(nèi)液體充盈[2]，此時S-MRCP通過測量單位時間內(nèi)胰液輸出量，量化了胰腺外分泌功能，可以明顯改善PD患者胰管結(jié)構(gòu)的可視化[9]。Rustagi和Njei[18]對1 474例受試者結(jié)果進行了統(tǒng)計學(xué)分析，顯示S-MRCP診斷PD靈敏度為86%，特異度為97%，明顯優(yōu)于MRCP。但S-MRCP成本較高，有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險，且靜脈注射促胰液素變無創(chuàng)為有創(chuàng)檢查，臨床應(yīng)用較難普及。Chamokova等[19]的研究提示，高達5%的患者在注射促胰液素后可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮膚潮紅和(或)腹痛等不良反應(yīng)，但同時也提出S-MRCP在鑒別PD與胰腺囊性病變或IPMN時有良好的效果。因此，S-MRCP可能更適合作為可疑病例的進一步辨認或鑒別手段。

考慮到S-MRCP在臨床普及中可能存在的諸多不便，EUS或許可作為PD及相關(guān)疾病診斷的另一選擇。 Shen等[20]通過大數(shù)據(jù)檢索分析得出可信區(qū)間內(nèi)MRCP診斷PD的靈敏度為59%，特異度為99%；S-MRCP靈敏度為83%，特異度為99%；EUS靈敏度為85%，特異度為97%。同樣在Kushnir等[21]的研究中，EUS對PD的診斷靈敏度高達86.7%，明顯高于多層螺旋CT(15.5%)及MRCP(60%)。即使放射科專家對多層螺旋CT結(jié)果進行復(fù)核，使其靈敏度提升至83.3%，對比EUS仍未見優(yōu)勢。除外對PD診斷的高靈敏度，EUS的優(yōu)點還包括在診斷過程中可取病理組織及時送檢，并且能夠?qū)崟r動態(tài)檢查病變區(qū)及周邊組織，尤其適合作為其他橫斷面影像研究的補充。

四．治療手段

目前對于無癥狀PD，學(xué)術(shù)界普遍認為無需治療，但胰腺分裂作為先天性畸形，自幼時即可觀測。若能通過基因檢測或常規(guī)篩檢等方式，提前掌握患者潛在的風(fēng)險因素，可能對未來癥狀發(fā)作時獲得及時有效的治療有所幫助。PD的內(nèi)科治療包括炎癥控制、腸內(nèi)營養(yǎng)維持、生長抑素及類似物的使用、給予鞘內(nèi)止痛藥或腹腔神經(jīng)叢阻滯等，其總體有效率為31%～92%，在緩解胰性腹痛等癥狀時有所幫助，但內(nèi)鏡治療可能是更為長效且有益的治療方式，尤其適用于ARP的患者[22]。對于有癥狀且內(nèi)科治療無法緩解或緩解后復(fù)發(fā)的PD患者可嘗試外科干預(yù)，而外科手術(shù)治療被普遍認為是最后一道防線。

1．內(nèi)鏡治療：內(nèi)鏡治療主要包括內(nèi)鏡下副乳頭括約肌切開術(shù)、副乳頭括約肌擴張術(shù)和胰背導(dǎo)管支架置入術(shù)等方式。傳統(tǒng)PD治療多選用副乳頭括約肌切開術(shù)，伴或不伴導(dǎo)管支架置入。術(shù)后長期隨訪中患者生活質(zhì)量可見明顯改善，然而術(shù)中插管困難與術(shù)后不良事件高發(fā)生率是不容忽視的[8]。Yamamoto等[23]的研究表明，16例PD患者內(nèi)鏡下括約肌氣囊擴張術(shù)成功率達100%，對ARP與CP均實現(xiàn)了臨床癥狀改善，且相較于括約肌切開術(shù)更為安全易行。雖然該研究存在局限性，如樣本數(shù)較少、未考慮樣本間基礎(chǔ)狀態(tài)的差別等，但仍提示內(nèi)鏡下括約肌擴張術(shù)有著較高可行性。此外，若術(shù)中副乳頭插管困難，可于內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下行胰管穿刺聯(lián)合ERCP插管治療[24]。目前內(nèi)鏡治療PD存在的幾個爭議點包括(1)內(nèi)鏡綜合治療PD的有效率約為67.5%，通過緩解胰管壓力的機制，對ARP患者治療效果顯著，有效率可上升至76%，但對CP、胰腺纖維化或?qū)Ч懿豢赡嫘詳U張的患者效果不佳[1]。(2)ERCP聯(lián)合內(nèi)鏡治療術(shù)后胰腺炎、副乳頭括約肌出血等不良事件發(fā)生率較高，且兒童與成人的風(fēng)險概率無明顯差異[14]。在一項大型前瞻性研究中，對16 855例患者ERCP術(shù)后情況進行評估，約有6.85%的患者出現(xiàn)了源于ERCP的并發(fā)癥，其中胰腺炎約占3.47%[25]。由于PD的治療涉及胰背導(dǎo)管插管或括約肌切開等操作，難度與復(fù)雜性相對較高，這一概率將上升至10.6%[26]。(3)為改善療效及降低ERCP術(shù)后胰腺炎等相關(guān)風(fēng)險，臨床普遍應(yīng)用ERCP聯(lián)合胰背導(dǎo)管支架置入。胰背導(dǎo)管支架分為臨時與長期兩種，臨時支架多于2周后自發(fā)脫落，未脫落者可于內(nèi)鏡檢查下取出。臨時支架置入對預(yù)防術(shù)后胰腺炎有較高的價值，然而面對PD患者反復(fù)發(fā)作的胰腺炎無法獲得長遠療效。長期支架的效果雖持久，對ARP患者改善率可高達80%，卻容易導(dǎo)致導(dǎo)管閉塞、畸形、穿孔甚至假性囊腫的形成[27]。(4)由于PD患者常合并ARP，癥狀易出現(xiàn)反復(fù)，內(nèi)鏡治療后再干預(yù)的概率較高。通過對56項研究中涉及的1 887例患者的定量分析，Hafezi等[28]對比了手術(shù)組與內(nèi)鏡組的各項差異，其中內(nèi)鏡組再干預(yù)率高達28.3%。若進行多次干預(yù)，患者的經(jīng)濟壓力、心理負擔(dān)與組織不可逆慢性損傷是難以避免的。結(jié)合以上因素，對PD患者應(yīng)強調(diào)個體化治療。單純ARP患者或首次出現(xiàn)癥狀的PD患者可嘗試內(nèi)鏡下治療，對于CP、胰腺纖維化、胰膽管擴張或明顯狹窄、內(nèi)鏡治療失敗或可疑腫瘤的患者，應(yīng)考慮早期手術(shù)干預(yù)[29-31]。

2．手術(shù)治療：手術(shù)干預(yù)PD的主要原則為降低胰管壓力，優(yōu)化胰液引流以及治療相關(guān)并發(fā)癥。常見術(shù)式包括經(jīng)十二指腸副乳頭括約肌成形術(shù)、胰頭次全或全部切除+胰空腸吻合術(shù)、胰管縱向切開+胰空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)(Frey手術(shù))、保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)(pylorus-preserving pancreaticoduo-denectomy，PPPD)、保留十二指腸的胰頭切除術(shù)(duodenum-preserving pancreatic head resection，DPPHR)及胰頭十二指腸全切除術(shù)(即Whipple術(shù))等。研究表明，括約肌成形術(shù)成功率較低，約為63%[29]，且對比內(nèi)鏡治療無明顯優(yōu)勢，不建議作為首選方式。DPPHR與胰腺局部切除+胰空腸吻合術(shù)是目前應(yīng)用較為普遍的術(shù)式。若PD患者病變區(qū)域未見明顯纖維化，胰腺部分切除聯(lián)合胰管空腸吻合術(shù)或許較為合適，不僅可以有效改善胰管引流，緩解胰管負荷，同時對機體正常結(jié)構(gòu)破壞較輕。若患者CP征象較為明顯或合并炎性腫塊，DPPHR則具有更大的選用價值[30,32]。纖維化的胰腺組織可能是疼痛的來源，適當(dāng)切除可以更好地改善患者術(shù)后生活質(zhì)量，同時保留十二指腸有利于維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)與營養(yǎng)均衡。對于解剖結(jié)構(gòu)不清、可疑惡性腫瘤或存在腹腔手術(shù)史，局部粘連較重的PD患者，可視情況選用PPPD或Whipple手術(shù)。相關(guān)研究統(tǒng)計，PPPD與Whipple術(shù)治療PD患者成功率約為80%，病死率為2%～5%，較高的手術(shù)風(fēng)險與較長的康復(fù)周期應(yīng)在制定手術(shù)方案前被納入考慮[33]。對于胰管明顯擴張，輕中度炎性改變且無惡性證據(jù)的PD患者，F(xiàn)rey術(shù)式比較適合。Frey術(shù)式通過縱向剖開胰管，與空腸實現(xiàn)側(cè)側(cè)吻合，由于術(shù)中無需橫斷胰頸，可顯著降低出血概率及手術(shù)時長，同時該入路引流較為充分，可順帶去除胰管結(jié)石及部分纖維化組織，術(shù)后疼痛控制也有良好的趨勢[34]。此外，近期一些研究顯示從膽系入手，側(cè)面干預(yù)胰腺分裂也有很廣泛的研究前景。Izzo等[35]發(fā)現(xiàn)PD患者均存在膽汁淤積的現(xiàn)象，接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)治療的患者，疼痛明顯緩解且32個月隨訪期內(nèi)未見胰腺炎發(fā)作。該結(jié)果可能與高濃度膽汁阻礙背側(cè)胰管引流相關(guān)，但需要進一步的研究證實。

綜上所述，PD是最常見的先天性胰管畸形，多合并ARP、CP及胰性腹痛等癥狀。PD可能是ARP的潛在病因，與胰腺癌及CP的關(guān)系有待進一步研究。CFTR等遺傳因素將顯著提高PD患者病程中ARP的易感性。MRCP應(yīng)作為診斷及篩查的首選方式，而S-MRCP及EUS可作為鑒別診斷及確診時的選擇。PD患者的治療應(yīng)強調(diào)個體化，單純ARP及首發(fā)癥狀的PD患者可嘗試內(nèi)鏡治療。若存在適應(yīng)證，則應(yīng)早期手術(shù)干預(yù)，此時Frey手術(shù)可能是較好的方案之一。對PD的研究仍有許多未知領(lǐng)域，如基因水平預(yù)測及膽系干預(yù)等方面，有待進一步探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突