彭小芳 林少賓 蕭曉琴 劉洋 郝穎 羅彩群 李曉娟*

(1.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 細(xì)胞分子診斷中心，廣東 廣州 510120；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 產(chǎn)科，廣東 廣州 510080；3.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 深圳 518028；4.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院 產(chǎn)前診斷中心，廣東深圳 518028)

人類16號(hào)染色體屬于E組染色體，是23對染色體中長度較小的染色體，其長度大小約90.35 Mb(GRCh37/hg19 chr16:1-90354753)。目前已知16號(hào)染色體上大約有885個(gè)編碼基因(約占人類全部基因的4%)，其中OMIM數(shù)據(jù)庫收錄的基因約186個(gè)。16號(hào)染色體是基因組上片段重復(fù)序列最豐富的常染色體之一[1]。SD序列主要集中在16p，其中最大的區(qū)域位于16p11區(qū)域，這種結(jié)構(gòu)的特殊性造成16號(hào)染色體上基因組拷貝數(shù)變異的發(fā)生率較高。在無創(chuàng)性胎兒染色體非整倍體篩查中，16號(hào)染色體三體(trisomy 16，T16)陽性率僅次于7號(hào)染色體三體[2]。這提示人類16號(hào)染色體在細(xì)胞分裂過程中發(fā)生染色體不分離的概率相對較高，其后果是造成早孕期自然流產(chǎn)，或胎兒、胎盤的16號(hào)染色體三體嵌合體、單親二體(uniparental disomy，UPD)?，F(xiàn)就16號(hào)染色體三體、嵌合體、單親二體進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，以期為產(chǎn)前診斷和臨床遺傳咨詢提供參考。

1 16號(hào)染色體三體

1.1 概述 16號(hào)染色體三體是人類最常見的常染色體三體，在所有臨床可識(shí)別的妊娠中，其發(fā)生率約為1%～2%[3,4]。人類各號(hào)染色體三體的形成機(jī)制均類似，16號(hào)染色體三體多數(shù)也是由于減數(shù)分裂或受精卵早期卵裂過程中發(fā)生染色體不分離導(dǎo)致的。16號(hào)染色體三體的發(fā)生也與母親年齡高度相關(guān)，一般認(rèn)為染色體不分離發(fā)生在母親配子形成期的第一次減數(shù)分裂過程中[5]。

1.2 臨床特征 16號(hào)染色體三體通常會(huì)導(dǎo)致早孕期胚胎停育，是早孕期自然流產(chǎn)物中最常見的染色體異常，約占24%[6,7]。16號(hào)染色體三體是致死性的，到目前為止，尚無非嵌合型16號(hào)染色體三體的活產(chǎn)兒或成人病例報(bào)道。

1.3 治療和預(yù)后 非嵌合型16號(hào)染色體三體胚胎無法存活，目前尚無治療手段。

1.4 鑒別診斷 需與其他染色體異?；蚱渌蛩?如免疫因素相關(guān)自然流產(chǎn))所致的早孕期自然流產(chǎn)相鑒別。

1.5 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢意見 16號(hào)染色體三體一般是新發(fā)突變。但是，染色體三體陽性孕產(chǎn)史的孕婦，其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高，需要考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不局限于：①夫婦一方可能是低水平生殖細(xì)胞嵌合體；②可能存在與生殖細(xì)胞減數(shù)分裂過程中染色體不分離相關(guān)的易感性因素。

2 16號(hào)染色體三體嵌合體和單親二體

2.1 概況 大約10%的16號(hào)染色體三體胚胎在發(fā)育早期可通過三體自救機(jī)制存活下來[4]。16號(hào)染色體三體自救的結(jié)果往往會(huì)造成16號(hào)染色體三體嵌合體，嵌合體的組成可能是16號(hào)染色體三體細(xì)胞與正常16號(hào)染色體二體細(xì)胞(biparental disomy，BPD)的嵌合，16號(hào)染色體三體細(xì)胞與單親二體的嵌合體，或者是16號(hào)染色體三體細(xì)胞、正常16號(hào)染色體二體細(xì)胞與UPD(16)細(xì)胞的嵌合體。嵌合體可以發(fā)生在胎盤和(或)胎兒。由于16號(hào)染色體三體嵌合體和單親二體密切相關(guān)，兩者往往同時(shí)或分別存在于胎盤和(或)胎兒中，因此，本文不嚴(yán)格將兩者分別描述，以16號(hào)染色體三體嵌合體、BPD(16)、UPD(16)統(tǒng)一描述。

16號(hào)染色體三體嵌合體、BPD(16)、UPD(16)的表型效應(yīng)主要取決于3個(gè)方面：①16號(hào)染色體上是否存在與臨床表型或疾病相關(guān)的印跡基因；②UPD(16)的isodisomy區(qū)域是否存在常染色體隱性突變基因的純合化(homozygosity)；③16號(hào)染色體三體嵌合體、BPD(16)、UPD(16)各自所占比例的多少。根據(jù)Liehr創(chuàng)建的UPD數(shù)據(jù)庫(http:∥upd-tl.com/upd.html；2018年8月31日更新)收錄的信息，UPD(16)約占各種染色體UPD的3.0%。UPD(16)絕大多數(shù)(96.4%)為16號(hào)染色體完全性UPD，極少數(shù)(3.6%)情況是16號(hào)染色體片段性UPD。UPD(16)絕大多數(shù)(89%～97.6%)為母源性UPD(16)[8]。并且，由于第一次減數(shù)分裂過程中16號(hào)同源染色體聯(lián)會(huì)過程中可發(fā)生交叉互換而重組，可導(dǎo)致UPD(16)染色體出現(xiàn)基因組大片段純合區(qū)域(regions of heterozygosity，ROH)區(qū)域，即UPD(16)mat染色體通常表現(xiàn)為包含isodisomy區(qū)域和heterodisomy區(qū)域的混合型單親異二體(uniparental heterodisomy，UPhD)[5]。父源UPD(16)較為罕見(2.4%～11%)，其形成機(jī)制大多是16號(hào)單體精子和16號(hào)缺體卵子受精后發(fā)生單體自救[8]。因此，絕大多數(shù)UPD(16)pat屬于單親同二體(uniparental isodisomy, UPiD)，其表型一般是由父源16號(hào)染色體上隱性致病基因突變的純合化(homozygosity)導(dǎo)致的。

Geneimprint數(shù)據(jù)庫(http:∥www.geneimprint.com/site/home)顯示16號(hào)染色體上的印跡基因(包括已明確或預(yù)測的基因)有7個(gè)。除此之外，近期也有研究表明16號(hào)染色體可能存在其他一些印跡基因參與UPD(16)mat相關(guān)表型的產(chǎn)生[9]。但是，16號(hào)染色體上印跡基因的功能及其與UPD(16)相關(guān)表型的關(guān)系并不明確，并且UPD(16)mat或UPD(16)pat病例的臨床表型特征缺乏一致性，變異度較大，從無臨床表現(xiàn)的正常個(gè)體到嚴(yán)重先天畸形的個(gè)體均有報(bào)道。因此，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并不支持UPD(16)mat或UPD(16)pat作為一種明確的印跡綜合征。文獻(xiàn)關(guān)于UPD(16)的報(bào)道多為個(gè)別病例報(bào)道，其在普通人群中的發(fā)生率未知。這類病例報(bào)道存在選擇偏倚，容易高估了UPD(16)的表型效應(yīng)。另外，在一些特定疾病的群體研究中有報(bào)道UPD(16)的發(fā)生率。在具有Silver-Russell綜合征(Silver-Russellsyndrome，SRS)表型特征但病因未明的病例中，約2.1%的病例可檢出UPD(16)mat[10,11]。在一項(xiàng)包含2883例自閉癥患者的全基因組關(guān)聯(lián)研究中，檢出1例UPD(16)mat。在產(chǎn)前診斷中，若絨毛染色體顯示為16號(hào)染色體三體或其嵌合體時(shí)，胎兒羊水UPD(16)的發(fā)生率約為15%[12]。

據(jù)Scheuvens等[13]統(tǒng)計(jì)已報(bào)道的產(chǎn)前診斷的UPD(16)mat病例，大約70.9%(39/55)的病例表現(xiàn)為16號(hào)染色體三體和UPD(16)的嵌合體。

2.2 臨床特征 目前已知16號(hào)染色體三體嵌合體和(或)UPD(16)病例的臨床表型缺乏特異性，該類患者已報(bào)道的表型主要包括生長遲緩(產(chǎn)前和產(chǎn)后)、先天性心血管/骨骼/泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形以及異常面容。文獻(xiàn)已報(bào)道的胎兒UPD(16)mat的表型譜與 16號(hào)染色體三體嵌合體(CPM或TFM)的表型譜具有相似性[14,15]。Scheuvens等[13]總結(jié)了16號(hào)染色體三體、UPD(16)mat嵌合體病例和16號(hào)染色體三體、BPD(16)嵌合體病例的表型譜，發(fā)現(xiàn)兩者之間的表型特征并不存在顯著差異。據(jù)此認(rèn)為UPD(16)mat可能不是導(dǎo)致表型的主要因素，嵌合的16號(hào)染色體三體才是導(dǎo)致表型的關(guān)鍵因素[13]。然而需要注意的是，大多數(shù)產(chǎn)前診斷的UPD(16)mat病例同時(shí)伴有16號(hào)染色體三體限制性胎盤嵌合體(confined placental mosaicism，CPM)或真性胎兒嵌合體(truefetal mosaicism，TFM)，因此，在分析胎兒UPD(16)mat的潛在表型效應(yīng)時(shí)，必須同時(shí)考慮16號(hào)染色體三體嵌合體CPM或TFM的可能[13]。

2.2.1 圍產(chǎn)期并發(fā)癥 胎兒期最常見的表型是胎兒宮內(nèi)生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)，大約56%的病例在中孕期開始出現(xiàn)FGR[13]。但是，UPD(16)mat是否為FGR的主要病因尚存爭議。目前尚無研究證實(shí)胎兒UPD(16)mat引起的印記基因表達(dá)失衡可導(dǎo)致FGR。雖然某些染色體(如6、7和11號(hào)染色體)UPD已明確與FGR相關(guān)，但是，由于UPD(16)mat病例大多數(shù)表現(xiàn)為胎盤和胎兒的16號(hào)染色體三體、UPD(16)嵌合體，16號(hào)染色體三體胎盤可引起胎盤功能不全，從而導(dǎo)致FGR[9,13,16]。Grati等[14]的研究也表明，16號(hào)染色體三體CPM與FGR或低出生體重具有顯著相關(guān)性。此外，也有個(gè)別UPD(16)mat胎兒發(fā)生宮內(nèi)死亡、羊水過少的病例報(bào)道[17]。

16號(hào)染色體三體嵌合體和(或)UPD(16)還與孕婦圍產(chǎn)期并發(fā)癥相關(guān)，其中早產(chǎn)的發(fā)生率約為78%，妊娠期高血壓和子癇前期的發(fā)生率約為8.3%[11]。近期2篇文獻(xiàn)分析了16號(hào)染色體三體嵌合體/BPD(16)、UPD(16)(CPM或TFM)與圍產(chǎn)期并發(fā)癥的關(guān)系，研究顯示產(chǎn)前診斷的16號(hào)染色體三體嵌合體和(或)UPD(16)病例，其圍產(chǎn)期并發(fā)癥和先天畸形的發(fā)生率較高[14,15]。剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓/子癇前期、未足月胎膜早破及妊娠期糖尿病的發(fā)生率分別為73.8%、71.4%、38.1%、11.9%及4.8%。低出生體重兒發(fā)生率和新生兒NICU入住率分別為73.8%和88.1%[15]。因此，對于產(chǎn)前診斷為16號(hào)染色體三體嵌合體和(或)UPD(16)的病例，不僅要定期監(jiān)測胎兒的宮內(nèi)生長發(fā)育狀況，而且也要密切關(guān)注潛在的產(chǎn)科并發(fā)癥以及新生兒期并發(fā)癥。

2.2.2 先天畸形

2.2.2.1 心血管系統(tǒng) 心血管畸形相對較為常見。已報(bào)道的類型包括：室間隔缺損、房間隔缺損、卵圓孔未閉、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、主動(dòng)脈縮窄、右室雙出口、持續(xù)性左上腔靜脈、單臍動(dòng)脈和三尖瓣關(guān)閉不全等。

2.2.2.2 骨骼系統(tǒng) 骨骼系統(tǒng)畸形的發(fā)生率僅次于心血管系統(tǒng)。已報(bào)道的類型包括：長頭/斜頭/小頭畸形、顱骨不對稱、寬額頭、小頜畸形、脊柱側(cè)凸、長骨短、屈曲指和并指/趾等。

2.2.2.3 泌尿生殖系統(tǒng) 尿道下裂較為常見，在男性個(gè)體中發(fā)生率約為29.2%。其他已報(bào)道的類型包括：腎發(fā)育不良、腎積水、腎缺如、異位腎和隱睪等。

2.2.2.4 異常面容 面部特征不顯著，且個(gè)體間變異度較大。

其他已報(bào)道的先天畸形還包括肛門閉鎖、肺發(fā)育不良、小腦發(fā)育不全、體蒂異常、氣管食管瘺和膽囊缺如等。

2.2.3 神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病或精神疾病風(fēng)險(xiǎn) Sparks等[15]的研究顯示，大部分16號(hào)染色體三體嵌合體和(或)UPD(16)兒童具有正常的神經(jīng)發(fā)育水平和良好的生活質(zhì)量。其中，約81.8%的16號(hào)染色體三體嵌合體學(xué)齡期兒童可以接受正常教育，只有6.1%的兒童需要接受特殊教育。

非嵌合型的UPD(16)mat尚缺乏長期預(yù)后的隨訪研究，該類患者神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病或精神疾病等的患病風(fēng)險(xiǎn)未知。但是，目前或許可以參考16號(hào)染色體三體嵌合體的相關(guān)研究。絕大部分UPD(16)mat病例(不包括UPiD引起隱性致病基因突變純合化的病例)無智力障礙表型的報(bào)道[8,13]，但是，在Inoue等[10]報(bào)道的2個(gè)具有SRS表型特征的UPD(16)mat病例，卻表現(xiàn)為輕度智力障礙(IQ分別為51和67)。此外，極個(gè)別病例表現(xiàn)出自閉癥、輕度語言或運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯[10,13,18]。

2.3 治療與預(yù)后 16號(hào)染色體三體嵌合體、BPD(16)、UPD(16)病例多為散發(fā)的病例報(bào)道。目前尚無大樣本量的治療與預(yù)后的評(píng)估研究。

2.3.1 圍產(chǎn)期及新生兒期監(jiān)測與治療 16號(hào)染色體三體嵌合體、BPD(16)、UPD(16)常合并FGR、妊娠期高血壓、子癇前期及早產(chǎn)等圍產(chǎn)期并發(fā)癥，因此，孕期應(yīng)該通過胎兒醫(yī)學(xué)醫(yī)師和產(chǎn)科醫(yī)師的評(píng)估與指導(dǎo)，做好高危產(chǎn)婦和胎兒的密切監(jiān)測、管理與治療。同時(shí)，16號(hào)染色體三體嵌合體、BPD(16)、UPD(16)也與低出生體重兒及新生兒低Apgar評(píng)分相關(guān)，新生兒可能需要轉(zhuǎn)診至新生兒科監(jiān)測及治療。

2.3.2 生長 需轉(zhuǎn)診至兒科，進(jìn)行生長水平及生長速度的監(jiān)測、評(píng)估和治療。

2.3.3 先天畸形的治療 已報(bào)道的16號(hào)染色體三體嵌合體、BPD(16)、UPD(16)相關(guān)先天畸形表型異質(zhì)性高，但是較常見的是心血管、骨骼及泌尿生殖系統(tǒng)等的發(fā)育異常，可轉(zhuǎn)診至相應(yīng)?？七M(jìn)行藥物和/(或)手術(shù)治療。文獻(xiàn)已報(bào)道的各種先天畸形并不是嚴(yán)重的致死致殘畸形，出生后的醫(yī)學(xué)干預(yù)及治療或許可以極大地改善這類患者的生存及生活質(zhì)量。

2.3.4 神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病 對于有發(fā)育遲滯證據(jù)的兒童，需早期進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估測試，并進(jìn)行相關(guān)干預(yù)治療；對于學(xué)齡期兒童，通過適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)心理學(xué)測試，有助于制訂個(gè)性化教育計(jì)劃。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 如上所述，16號(hào)染色體三體嵌合體、BPD(16)、UPD(16)病例通常不具有高度特異性表型，一般不進(jìn)行靶向性產(chǎn)前檢測，但是臨床上對于非整倍體無創(chuàng)篩查陽性(16號(hào)染色體數(shù)目異常)但產(chǎn)前樣本(絨毛、羊水或臍血)核型分析、FISH、多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)或?qū)崟r(shí)熒光定量PCR結(jié)果為陰性或提示16號(hào)染色體三體嵌合體時(shí)，尤其是胎兒超聲提示FGR、胎兒心血管、骨骼、泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形或胎盤功能不全等情況，應(yīng)考慮采用進(jìn)行UPD(16)檢測。

2.5 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢意見 UPD(16)的形成與16號(hào)染色體三體密切相關(guān)。UPD(16)的形成機(jī)制主要包括：三體自救、配子互補(bǔ)、單體自救和有絲分裂不分離。16號(hào)染色體三體嵌合體、BPD(16)、UPD(16)可能的機(jī)制是三體自救和有絲分裂不分離(合子后可以形成三體的合子)，可以排除其他類型機(jī)制(單體自救和配子互補(bǔ)一般不產(chǎn)生嵌合體，也不會(huì)形成三體的合子)。

16號(hào)染色體三體嵌合體、BPD(16)、UPD(16)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還需考慮UPD(16)的形式。①16號(hào)染色體完全性UPD：先證者的親代染色體一般為正常核型。因?yàn)橥耆訳PD(16)主要是合子后的三體或單體自救機(jī)制導(dǎo)致，通常為新發(fā)的，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常低。②16號(hào)染色體片段性UPD：若先證者的親代染色體為正常核型，則再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低；若先證者的親代攜帶16號(hào)標(biāo)記染色體或累及16號(hào)染色體的易位或倒位，則需要根據(jù)染色體異常的類型進(jìn)行再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。