18號染色體三體、嵌合及單親二體產(chǎn)前遺傳學診斷及臨床特征

張永玲 王麗娟 方卉 黎福成 郭輝 景象一 高慧 馬迪 袁鵬輝 金鑫榮 李茹*

(1.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 產(chǎn)前診斷中心，廣東 廣州 510623；2.深圳市人民醫(yī)院，廣東 深圳 518020；3.杭州迪安醫(yī)學檢驗中心，浙江 杭州 310030)

18號染色體屬于E組較小近中部著絲粒染色體，總長78 077 248bp(hg19)，包含775個基因，其中OMIM基因226個。檢索OMIM數(shù)據(jù)庫(https:∥omim.org/)顯示共有127個Phenotype與18號染色體有關，包括18p缺失綜合征(OMIM#146390)、18q缺失綜合征(OMIM#601808)等。本綜述根據(jù)既往文獻報道，對18-三體、嵌合18-三體及18號染色體單親二體(uniparental disomy，UPD)產(chǎn)生機制、發(fā)生率、常見臨床表型、治療預后及再發(fā)風險等進行總結，以對18號染色體產(chǎn)前遺傳學診斷及遺傳咨詢提供幫助。

1 18號染色體三體及嵌合三體

1.1 發(fā)生率及產(chǎn)生機制 18-三體綜合征也稱愛德華茲綜合征(Edwards syndrome)，是由于18號染色體多一個拷貝導致，由愛德華茲于1960年首次報道[1]。18-三體綜合征活產(chǎn)患病率為1/6000～1/8000，但由于產(chǎn)前診斷后胎兒丟失和終止妊娠的頻率較高，總患病率較高(1/2500～1/2600)?；町a(chǎn)女性患病率高于男性(女性患病人數(shù)÷男性患病人數(shù)×100%=60.4%)[2]，但活產(chǎn)女性的存活率更高[3, 4]。在絨毛染色體異常導致自然流產(chǎn)中的比例約為3.00%～6.00%[5, 6]。

18-三體通常是由親本配子減數(shù)分裂或細胞有絲分裂過程中染色體不分裂導致。18號染色體不分離大多發(fā)生在卵子生成減數(shù)分裂Ⅱ期(約58.7%)[7]。完全18-三體(約94%)指所有細胞都含有3條完整的18號染色體，額外多出的1條染色體多為母源。嵌合18-三體(<5%)指同一個體存在2種不同的細胞系，一種細胞系18號染色體為2個拷貝，另一種細胞系為3個拷貝。這些細胞系來自同一個受精卵，由于染色體不分離導致不同，表型差異非常大，大多患者存活期相對較長。

1.2 臨床特征 完全18-三體通常過期分娩、胎動少、羊水過多、胎盤小及單一臍動脈、出生體重低、肌張力增高、發(fā)育遲緩、嚴重智力障礙。產(chǎn)前超聲可發(fā)現(xiàn)18-三體綜合征特征性臨床表現(xiàn)為“草莓頭”，特殊握拳姿勢(第3、4指緊貼手掌，第2、5指壓在其上)，搖椅狀足底、心臟畸形、脈絡叢囊腫(約1/3)[8]?；町a(chǎn)兒三體主要特征性表現(xiàn)包括：胸骨短、鉗狀手和手指弓形紋過多。此外，18-三體綜合征會增加腎母細胞瘤和肝母細胞瘤風險[8，9]。

嵌合18-三體表型差異非常大，有些表現(xiàn)為完全18-三體綜合征表型，甚至早期死亡，而有些表型完全正常且可以生育，智力水平也可從嚴重智力缺陷到智力正常甚至超過平均水平[10]。Tucker等[10]研究已報道的33例嵌合18-三體綜合征患者臨床表型及嵌合比例發(fā)現(xiàn)，其中21例女性、12例男性，患者出生時母親平均年齡為35歲(19～45歲)，父親平均年齡為38歲(22～51歲)，外周血18-三體細胞平均比例為53%(2%～100%)，皮膚成纖維細胞18-三體細胞平均比例為29%(0～100%)；嵌合18-三體產(chǎn)前可表現(xiàn)出胎動不良(4/8)，患兒臨床表型主要為出生時身長/體重/頭圍≤3個百分位數(shù)(比例分別為7/13、10/19、4/7)，短指(9/16)，高腭穹(10/14)，小頭畸形(9/15)，骨齡延遲(4/7)，復發(fā)性呼吸道感染(5/10)和中耳炎(5/9)，室間隔缺損(6/13)，第五指彎曲(5/11)，小頜畸形(8/19)，肌張力減退(7/16)，吸吮不良(4/6)，發(fā)育遲緩(16/28)，語言發(fā)育遲緩(7/20)，青春期延遲(4/10)和卵巢功能早衰(3/8)。除此之外還可表現(xiàn)出異常面容(如濃眉、寬鼻梁、蒜頭鼻/短鼻、薄上唇、低位耳、小嘴、高額頭)，牙齒發(fā)育不良，脊柱側(cè)彎，關節(jié)過度伸展，色素沉著，腎臟異常，多毛癥等，這些表型頻率比較低；患者智力水平差異也非常大，43.3%患者智力正?；虺^平均水平(13/30)，30%為輕度至中度智力低下(9/30)，26.7%為重度智力低下(8/30)；患者可有正常生育能力，有12例患者年齡超過20歲，其中7例可生育：4例患者生育過1個孩子為完全性18-三體，3例患者共生育5個孩子。并不是所有嵌合18-三體患者一出生就被診斷，有些是反復流產(chǎn)或生育過18-三體嵌合體的孩子才被診斷，其他有些是因為表現(xiàn)出嚴重精神發(fā)育遲滯、畸形特征或其他醫(yī)學并發(fā)癥，提示染色體異常，如心臟缺陷被診斷，這也提示多數(shù)嵌合18-三體患者可長期存活。

1.3 嵌合比例與表型異常嚴重程度關系 Smith等[11]總結英國及美國研究數(shù)據(jù)，提示羊水18-三體細胞大于50%的病例中75%(6/8)表現(xiàn)異常，而羊水18-三體細胞小于50%病例中52%(11/21)表現(xiàn)異常。該研究提示隨著羊水三體細胞比例增加，胎兒表現(xiàn)異常的風險會增加(妊娠結果正常的羊水三體細胞小于10%，當三體細胞大于31%則未觀察到正?；町a(chǎn)兒)。

嵌合18-三體臨床表型差異非常大，根據(jù)既往文獻病例報道提示外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中三體細胞的百分比與個體的表型及嚴重程度或智力水平無相關關系；在任何一個個體中，外周血白細胞中三體細胞的百分比與成纖維細胞之間無相關關系；嵌合三體細胞組織分布對表型及嚴重程度影響很大，但因無法獲知大腦、生殖器官及其他重要器官的三體細胞比例，僅憑嵌合三體比例無法預測產(chǎn)前表型嚴重程度及預后[10, 12-14]。

1.4 治療和預后 目前，18-三體綜合征大多可通過產(chǎn)前診斷被發(fā)現(xiàn)，90%以上胎兒至少存在一項超聲結構異常[15]。產(chǎn)前診斷后約60%～80%的孕婦選擇終止妊娠[16,17]。18-三體胎兒早產(chǎn)發(fā)生率(35%)及分娩期間死亡率(38.5%)高于一般人群[18]。

目前對18-三體新生兒有兩種醫(yī)學態(tài)度：保守姑息性干預和延長生命干預。保守姑息行為以醫(yī)療舒適為基礎(包括姑息手術的可能性)，通過干預兒童的存活率第一年接近13%，5年時高達12.3%；延長生命干預指包括心臟手術、心肺復蘇、插管和機械通氣連接等在內(nèi)的積極治療，這種干預顯著提高了存活率：1歲時接近84%，5歲時達到23%[19]。

18-三體患兒預后差，出生后大多因中樞性呼吸暫停、心力衰竭很快夭折。約50%的18-三體嬰兒生存期大于1周，5%～10%的患兒可活至超過1歲。由于患兒出生后1年生存率低，且存活兒童存在嚴重的發(fā)育障礙，目前最常見的醫(yī)療方法是姑息治療，拒絕任何特定治療。當18-三體綜合征患者在純舒適護理下接受治療時，呼吸暫停和停止治療為主要死亡原因，當接受強化治療時，常見死亡原因會發(fā)生改變，生存率會增加，例如在日本5%的18-三體患兒在心臟手術后能活1年[8,19]。

嵌合18-三體表型差異大，大部分嵌合18-三體患者可長期存活，表型輕微則預后相對較好，青少年或成年女性需提示卵巢早衰風險，確切風險值未知，如選擇生育建議盡早[10, 12]。若表型較重且涉及多系統(tǒng)，需跨學科評估。目前對嵌合18-三體患兒主要還是對癥和支持治療，包括機械通氣、氣管切開術、胃管喂食、先天性心臟病的外科手術和發(fā)育遲緩的支持治療等[13,14,20]，涉及肝母細胞瘤可進行肝臟移植[21]。少數(shù)患兒在早期夭折，Carter等[22]報道48例18-三體患者，其中4例為嵌合型，3例在出生后不久夭折(分別是2h、1周及7周)，但缺乏詳細臨床信息。

1.5 實驗室檢查 對于18-三體及嵌合三體檢測，產(chǎn)前可通過母親年齡、血清學篩查、無創(chuàng)非整倍體檢測及胎兒超聲等進行篩查，診斷可使用染色體核型分析G顯帶技術，中期熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)技術，也可用染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)檢測。由于嵌合細胞組織分布不同，檢測樣本類型應選取不同組織進行確認。若產(chǎn)前絨毛檢測到嵌合18-三體，須行羊水或臍血確認。

1.6 再發(fā)風險評估及遺傳咨詢意見 對于生育過18-三體的父母再發(fā)風險<1%，加上母親年齡背景可能會超過1%。當產(chǎn)前或新生兒診斷為18-三體時，應清楚解釋結果，告知父母為各種可能性做準備，因為父母必須做出終止妊娠或給予復蘇、手術及生命支持的實際決定[8,9]。目前還不清楚嵌合18-三體再發(fā)風險是否更高。由于缺乏可預測性，嵌合18-三體遺傳咨詢比較困難，需要做更多額外評估。懷疑嵌合18-三體兒童，建議考慮做腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、腦超聲心動圖、腎臟超聲、皮膚成纖維細胞染色體分析等[10]。

2 18號染色體單親二體

在活產(chǎn)兒中發(fā)生率很低，查閱http:∥cs-tl.de/DB/CA/UPD/0-Start.html網(wǎng)站和文獻僅發(fā)現(xiàn)8例UPD(18)相關的報道(表1)，且多為節(jié)段性UPD。

2.1 父源性和母源性18號染色體單親二體及印記基因 無臨床表現(xiàn)父源性合并母源性報道 1例，胎兒因父母同時攜帶18號染色體臂間倒位inv(18)(p11.2q21.3)，并有一哥哥帶有母親來源的重排染色體dup(18q)/del(18p)進行產(chǎn)前診斷，胎兒也發(fā)生復雜染色體重排，除18q21.33到18qter段為母源性UPD外，同時18pter到18p11.31段為父源性UPD[23]，產(chǎn)前超聲或其他檢查無異常表現(xiàn)，出生后表型無異常。無臨床表現(xiàn)父源性UPD(18)報道1例因血清學篩查異常行產(chǎn)前診斷，產(chǎn)前未見異常表型，出生后1年無異常(http:∥cs-tl.de/DB/CA/UPD/18-UPDp.html)。有父源性UPD(18)相關臨床表型報道1例，患者存在覆蓋LOXHD1基因的UPD片段，導致該基因表現(xiàn)出c.3071A>G純合變異，從而出現(xiàn)早發(fā)性雙側(cè)對稱性重度非綜合征耳聾[24]。有父源性 UPD18相關性不明確報道1例，被檢者為3歲兒童，檢出18號染色體約61.9Mb父源性UPD片段，可見語言發(fā)育遲緩和第四指重疊表現(xiàn)[25]。有未明確父源性或母源性，但有臨床表型UPD(18)報道1例，患者18q12到18q22.1區(qū)段的UPD覆蓋DSC2基因，導致該基因表現(xiàn)出c.1913_1916delAGAA純合變異，從而出現(xiàn)心律失常性心肌病[26]。

此外，Wang等[27]在流產(chǎn)組織檢出1例嵌合型18號染色體片段UPD(未注明父母來源)，同時伴有Xp21.1缺失和16號三體。

18號染色體包含3個印記基因，其中TCEB3C為母源性表達，與小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關[28]；另預測BRUNOL4和FAM59A也可能為印記基因，分別為母源性表達和父源性表達(http:∥www.geneimprint.com/site/genes-by-species)。

2.2 UPD(18)與18號染色體非整倍體和嵌合體 有與母源性 UPD(18)相關性不明確報道1例，胎兒為由于雙胎反向動脈灌注而行減胎術后留下個體，本身為18號染色體母源性UPD，并檢出低比例限制性胎盤嵌合18-三體，可見胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)。無其他結構異常(http:∥cs-tl.de/DB/CA/UPD/18-UPDm.html)。

另有1例人工輔助生殖移植胚胎，NIPT檢測18-三體高風險，羊水染色體核型提示為嵌合18-三體及額外小標記染色體(small supernumerary marker chromosomes，sSMC)。(47,XX,+mar[16]/47,XX,+18[2])，SNP array結果顯示母源性UPD(18)，遺傳咨詢后終止妊娠，胎兒引出時未見異常，胎盤為18-三體[29]。提示產(chǎn)前檢測不一致是由于不完全18-三體自救導致非典型限制性胎盤嵌合體(confined placental mosaicism，CPM)及sSMC。

2.3 UPD(18)導致疾病的臨床特征 由于病例較少，目前無法得出UPD(18)與臨床表型相關性的結論，需積累更多數(shù)據(jù)。

2.4 治療與預后 暫無相關報道。

2.5 實驗室檢查 對UPD(18)實驗室檢測，可使用含SNP探針的CMA、QF-PCR或NGS測序技術。

3 小結

18-三體綜合征為繼21-三體之后第二常見的常染色體三體綜合征，與孕婦高齡有關，另外遺傳因素、藥物因素、理化因素及感染因素等均可導致染色體畸變。由于患兒預后差，大多出生后不久夭折，建議對孕婦進行孕期超聲檢查結合母體血清生化指標篩查。產(chǎn)前篩查陽性建議行產(chǎn)前診斷，核型異常者應清楚解釋結果，告知父母為各種可能性做準備。部分18-三體患兒出生后進行積極醫(yī)療干預，可能延長患兒生命，嵌合18-三體患兒可無異常表現(xiàn)，因此18-三體是否為致死性綜合征，可能需要更復雜及深入的討論。目前UPD(18)報道較少，尚需積累更多數(shù)據(jù)，為產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。