司亞玲 劉 媛 陳四清

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院感染科 (江蘇 南京， 210023)

肝癌是全球第六大常見癌癥，也是全球癌癥死亡的第四大原因[1]，可歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“癥瘕”“肝積”“積聚”等范疇。我國肝癌粗發(fā)率居全球第五位[2]，是影響人們健康的一大威脅。

陳四清副教授(以下簡稱陳師)系全國名老中醫(yī)張繼澤工作室主任、孟河醫(yī)派(馬家)第五代傳人，對辨治肝癌有豐富臨床經(jīng)驗，筆者有幸跟師學(xué)習(xí)，收獲頗多。陳師[3]認為肝癌由癌毒所致，機體或外感或內(nèi)生各種病因，以致臟腑功能失調(diào)、氣血津液運行失常、痰瘀互結(jié)，癌毒依附痰瘀而生，相互膠結(jié)，發(fā)為肝癌，遂以化痰散結(jié)法為主，提出基于“種子-土壤”學(xué)說的化痰散結(jié)法辨治肝癌，主張解毒抗癌、活血軟堅、疏理氣機、清熱利膽、化濕泄?jié)岱?、以毒攻毒、扶正培本諸法辨治本病。

1 “種子-土壤”學(xué)說的提出

1889年英國醫(yī)生Stephen Paget 提出了關(guān)于腫瘤的“種子-土壤”學(xué)說，認為“種子”的生長、種植、轉(zhuǎn)移都依賴于特定的“土壤”。陳師認為，肝癌疾病中，“種子”即指腫瘤細胞，“土壤”則是腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細胞在生長過程中，由腫瘤細胞及細胞外間質(zhì)相互作用后形成的腫瘤細胞生長特殊環(huán)境[4]，具有促進腫瘤發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移的作用。肝癌的微環(huán)境主要由細胞成分與非細胞成分組成，細胞成分主要包括腫瘤相關(guān)成纖維細胞、肝星狀細胞、腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞、腫瘤相關(guān)免疫細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞等；非細胞成分主要包括細胞外基質(zhì)、金屬蛋白酶(MMP)、炎癥因子、生長因子、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等[5]。

2 “種子-土壤”學(xué)說與化痰散結(jié)法的聯(lián)系

“種子-土壤”學(xué)說表明“種子”是腫瘤的組成成分，而《丹溪心法》有言：“塊，有形之物也，痰與食積死血而成也……食積即痰也?！北砻髂[塊由痰瘀互結(jié)而成?，F(xiàn)代醫(yī)家中，國醫(yī)大師周仲瑛[6]認為“痰”是構(gòu)成癌組織的有形成分之一，具有膠著黏膩,難以消散等特點。遂“痰”即相當于“種子”這一說法亦無錯處，可認為化痰散結(jié)類中藥能抑制“種子”增殖，實驗研究表明，化痰類藥可抑制肝癌細胞生長、誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡、抑制血管生成及腫瘤細胞DNA合成等[7]。

《雜病源流犀燭》言：“痰之為物，流動不測，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有”。由此可見，痰具有多變、善行、多發(fā)的特點，此外痰性黏滯，易于聚集，郁久又易生瘀化火，癌毒順勢而生，綜合這些特點，發(fā)現(xiàn)其與“土壤”中代謝產(chǎn)物增多、積聚以致細胞間質(zhì)結(jié)構(gòu)改變、加速腫瘤細胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的病理特征相似[8]，遂可以認為化痰散結(jié)能改變腫瘤賴以生存的“土壤”。

現(xiàn)代研究證實，化痰散結(jié)類中藥可多靶點作用于腫瘤微環(huán)境的多種通道，包括阻斷細胞外基質(zhì)的合成、抑制血管新生、調(diào)控粘附因子的表達等。郭曉冬等[9]發(fā)現(xiàn)化痰散結(jié)類中藥可通過下調(diào)絲氨酸蛋白酶的表達，阻斷細胞外基質(zhì)的主要成分纖維母細胞的活化，從而改變腫瘤微環(huán)境。陳慧彬等[10]表示化痰散結(jié)中藥可通過抑制VEGF、MMP-2、促內(nèi)皮抑素的表達而達到抗腫瘤血管生成作用。孫宏新等[11]研究亦表明化痰類中藥可通過調(diào)控腫瘤細胞、細胞外基質(zhì)的粘附因子表達水平，增加腫瘤細胞間粘附力，減弱腫瘤細胞與血管內(nèi)皮、細胞外基質(zhì)的異質(zhì)粘附，從而減少腫瘤細胞向組織、血管、細胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)移。

3 化痰散結(jié)辨治肝癌的緣由

痰與癌腫的關(guān)系在古醫(yī)籍中早有提及?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》曰：“已有所節(jié)，氣歸之，津液留之，邪氣中之，凝結(jié)日以易甚，連以聚居，為昔瘤。”即津液留滯，與邪氣交結(jié)，日久生痰成塊，最終導(dǎo)致癌腫?！鹅`樞·百病始生》：“津液澀滲，著而不去，而積成矣?！苯蛞哼\行不暢，留而不去，則成積證。此外還有“百病皆因痰作祟”“諸證怪病不離乎痰”“凡人身上中下有塊者多是痰”等論述。

陳師認為肝癌為有形實邪，乃癌毒與痰瘀相互膠結(jié)的結(jié)果。但運用活血化瘀類藥物治療肝癌不免有出血之慮，而祖國醫(yī)學(xué)認為“痰瘀同源”，采用化痰法代替活血化瘀法則無出血之弊，且《血證論》有云：“血積既久，亦能化為痰水?！别鲅站脤⒒商禎?，痰濁為多種病理產(chǎn)物的終末狀態(tài)，遂“化痰”尤為必要。另，《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“堅者削之”“客者除之”“結(jié)者散之”“留者攻之”，故宜采用化痰散結(jié)法。

4 陳師運用化痰散結(jié)法經(jīng)驗

陳師根據(jù)肝癌病機復(fù)雜多變、病情頑固、常規(guī)治療難以奏效的特點，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，以化痰散結(jié)法為主，結(jié)合解毒抗癌、活血軟堅、調(diào)暢氣機、清熱利膽、化濕泄?jié)岱?、以毒攻毒、扶正培本諸法，自擬肝癌方，隨癥加減。基本方為：生牡蠣90 g先煎、垂盆草60 g、金錢草45 g、制白附子、膽南星、法半夏、炒白芍、黃芩、夏枯草、郁金、茯苓、炒白術(shù)、黨參、雞內(nèi)金、焦六神曲各15 g、炒僵蠶、絲瓜絡(luò)、醋柴胡、靈芝各10 g、陳皮、黃連各6 g。方中大劑量生牡蠣以化痰散結(jié)軟堅，“化痰軟堅，清熱除濕……消疝瘕積塊，癭疾結(jié)核”為君藥。制白附子化痰散結(jié)、通絡(luò)止痛；膽南星息風(fēng)化痰；炒僵蠶化痰散結(jié)，“散風(fēng)痰并結(jié)滯痰塊”；浙貝母化痰散結(jié)、清熱解毒；法半夏燥濕化痰、散結(jié)消痞；陳皮燥濕化痰，與法半夏合用取二陳湯之意；絲瓜絡(luò)清熱化痰，通經(jīng)活絡(luò)；上七味共為臣藥，加強生牡蠣化痰散結(jié)之功。柴胡疏肝利膽，為引經(jīng)藥，引諸藥入肝經(jīng)；炒白芍柔肝止痛；夏枯草入肝經(jīng)，消腫散結(jié)清火，可“治瘰疬、鼠瘺、癭瘤、癥堅、乳癰、乳巖”。黃連、黃芩、金錢草、郁金、垂盆草清熱解毒燥濕，與茵陳合用可退黃降血清轉(zhuǎn)氨酶；茯苓健脾利水滲濕，濕不聚則痰自消；炒白術(shù)、黨參、靈芝健脾益氣扶正，以防攻伐太過而傷正，均為臣藥。雞內(nèi)金健脾胃，消積滯，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言其：“治痃癬癥瘕，通經(jīng)閉?！绷∑⑾?，防止諸藥礙胃，為佐使藥。諸藥合用，共奏化痰散結(jié)軟堅、清熱解毒利濕、消癌益氣扶正之功。 現(xiàn)代中藥藥理研究表明，牡蠣對肺腺癌、胰腺癌有抗腫瘤作用[12-14]。白附子可抑制肝癌SMMC-7721細胞[15]、荷瘤小鼠肝癌腹水型Hca F25/CL16A3細胞[16]，其作用機制與誘導(dǎo)細胞周期阻滯、誘導(dǎo)細胞凋亡等有關(guān)[15]。僵蠶可通過不同靶點調(diào)節(jié)病毒相關(guān)性肝癌和非病毒相關(guān)性肝癌巨噬細胞M1發(fā)揮抗癌作用[17]。浙貝母的活性成分浙貝母甲素、浙貝母乙素可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多重耐藥[18]，對其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。半夏的提取物半夏總生物堿可以抑制肝癌細胞的生長[19]。陳皮的活性成分川陳皮素可能通過抑制腫瘤細胞的生長和增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲等途徑發(fā)揮抗肝癌作用[20]。另外，有研究表明柴胡或可通過調(diào)節(jié)機體免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用[21]。

5 病案舉隅

患者，男，69歲，乙型肝炎病史40年。2017年11月16日初診。主訴：右脅疼痛間作3年?，F(xiàn)病史：2014年11月因右脅痛而查出肝癌，后予手術(shù)切除，2015年10月再次手術(shù)，病理示肝細胞癌，術(shù)后甲胎蛋白(AFP)降至正常范圍。2017年11月16日查AFP 436.75 μg/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)49.3 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)64.1 U/L。就診時癥見：右脅隱痛偶作，下肢乏力，面有光澤，納寐尚可，大便偏軟，時有嗆咳、咳痰，舌質(zhì)淡紅，苔淡黃膩，脈小弦。西醫(yī)診斷：肝細胞癌；中醫(yī)診斷：肝積；證型：肝郁脾虛證。治法：疏肝健脾、化痰散結(jié)、清利濕熱、消癌扶正。處方：生牡蠣90 g先煎、垂盆草、金錢草各45 g、郁金30 g、制白附子、法半夏、膽南星各20 g、麩炒白術(shù)、浙貝母、炙雞內(nèi)金、生薏苡仁、黨參、冬凌草、菝葜、石見穿、貓爪草各15 g、炒白芍、絲瓜絡(luò)、醋五味子、麩炒僵蠶、靈芝各10 g，陳皮、醋柴胡、黃連各6 g，35劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。

2017年12月21日二診：復(fù)查AFP 401.58 μg/L。服35劑后，偶有嗆咳，大便正常，舌質(zhì)淡紅，苔薄，脈細小弦。前方改法半夏、制白附子25 g，繼服35劑，服法同前。

2018年1月25日三診：復(fù)查AFP 309.97 μg/L,ALT 14.3 U/L，AST 28.8 U/L。服上方后嗆咳已平，未訴特殊不適。前方改法半夏、制白附子各30 g，繼服40劑，服法同前。

2018年3月8日四診：復(fù)查AFP 302.21 μg/L,ALT 16.9 U/L，AST 24 U/L。舌暗紅苔薄黃，脈細小弦。前方改膽南星25 g，繼服40劑，服法同前。

2018年4月10日五診：復(fù)查AFP 302.53 μg/L,ALT 20.4 U/L，AST 30.6 U/L。舌質(zhì)紅，苔淡黃膩，脈小弦。前方加黛蛤散15 g(后下)，繼服42劑，服法同前。

2018年5月31日六診：復(fù)查AFP 272.19 μg/L。前方改郁金15 g、膽南星30 g，繼服42劑，服法同前。后以此方為宗，隨癥稍有加減，現(xiàn)仍在治療中。

陳師認為肝癌方藥量宜大，一方面，多數(shù)藥材為人工培育，藥效相對不足；另一方面，肝癌為痼疾，常規(guī)劑量恐難以奏效，遂方中藥量頗大，且毒性藥物亦是經(jīng)過炮制，因此，用藥安全可以保證。

按語：患者肝癌術(shù)后,正氣虧虛，脾氣無以為繼，則下肢乏力、大便偏軟；癌毒內(nèi)阻，肝失疏泄，氣機不暢，則右脅隱痛偶作；氣血津液失運，化生痰濕、瘀血，郁而日久則生熱，遂苔淡黃膩；痰濕干肺，則時有嗆咳、咳痰。治以疏肝健脾、消癌扶正、化痰散結(jié)、清利濕熱，方中生牡蠣軟堅散結(jié)，醋柴胡、醋五味子舒肝養(yǎng)陰，炒白芍柔肝，金錢草、郁金、垂盆草、黃連清利濕熱、保肝利膽，法半夏、陳皮、浙貝母、制白附子、膽南星、麩炒僵蠶、生薏苡仁、貓爪草化痰散結(jié)，炙雞內(nèi)金、冬凌草消癌，菝葜解毒散瘀，石見穿、絲瓜絡(luò)活血，黨參、靈芝扶正。二診、三診時患者服藥后未見不良反應(yīng)，法半夏、制白附子加大劑量加強化痰散結(jié)功效；四診時，AFP逐漸下降，膽南星加量，擊鼓再進；五診時，濕熱較前加重，舌質(zhì)紅，苔淡黃膩，加用黛蛤散加強清利濕熱、化痰散結(jié)功效；六診時繼續(xù)加強化痰散結(jié)之功。全方扶正消癌、攻補兼施，標本兼顧，延長該患者生存期，實乃良方。