糖皮質(zhì)激素在病毒性肺炎中的應(yīng)用

郭琴琴 曹大偉 張喆 張新日

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，太原 030000

繼2002年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、2009年甲型H1N1流感和2012年中東呼吸系統(tǒng)綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)之后，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的暴發(fā)再次引起了人們對病毒性肺炎的關(guān)注。目前認(rèn)為COVID-19致病機(jī)制可能與免疫系統(tǒng)過度激活有關(guān)，由于缺乏特異的治療藥物，輔助糖皮質(zhì)激素治療就顯得尤為重要，但是由于其非特異免疫抑制作用及其他可能的不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素的使用始終存在爭議。本文通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，對糖皮質(zhì)激素在不同病毒性肺炎中應(yīng)用現(xiàn)狀予以綜述，以期更好的服務(wù)于臨床。

1 糖皮質(zhì)激素在流行性感冒中的應(yīng)用

近十年來，關(guān)于糖皮質(zhì)激素在流行性感冒(流感)患者中應(yīng)用的研究有很多，但大多數(shù)為觀察性研究，只進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，且該研究因招募患者數(shù)量不足而被迫終止[1]。

1.1 糖皮質(zhì)激素在季節(jié)性流感及甲型H1N1流感中的應(yīng)用 大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療會延長流感患者ICU住院時間，延遲病毒RNA清除，且容易繼發(fā)感染，增加流感患者死亡風(fēng)險[2]。Moreno等[3]在2009-2014年對西班牙148個ICU的重癥流感患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊列研究，以研究早期(ICU入院后24 h內(nèi))糖皮質(zhì)激素治療對重癥流感肺炎患者的影響。該研究排除了因其他疾病及休克而接受糖皮質(zhì)激素治療的患者，最終納入1 846例患者，其中604例(32.7%)患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，中位日劑量相當(dāng)于80 mg甲基強(qiáng)的松龍(甲強(qiáng)龍)，中位持續(xù)時間為7 d，經(jīng)傾向性評分匹配后，COX(HR=1.32，95%CI：1.08～1.6，P＜0.006)和競爭風(fēng)險分析(SHR=1.37，95%CI：1.12～1.68，P=0.001)顯示糖皮質(zhì)激素的使用與ICU死亡率相關(guān)，與上述結(jié)論一致。繼發(fā)感染顯著增加流感患者死亡風(fēng)險[4]，而病毒RNA清除與較短的住院時間獨(dú)立相關(guān)[2]。這些研究不支持在流感患者中使用糖皮質(zhì)激素治療，而Quispe-Laime等[5]發(fā)現(xiàn)中小劑量甲強(qiáng)龍[＜1 mg/(kg·d)]聯(lián)合早期抗病毒治療能夠顯著改善甲型H1N1流感患者急性肺損傷和多器官功能障礙評分，降低住院死亡率。但該研究樣本量小，且沒有未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者作為對照組，說服力有限。因此除非臨床上有其他糖皮質(zhì)激素治療指征(例如支氣管哮喘、COPD加重、難治性敗血性休克等)，否則不應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素治療流感及其相關(guān)并發(fā)癥[6]。最近一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)論與上述一致，即在流感患者中，糖皮質(zhì)激素治療與病死率增加(OR=3.90，95%CI：2.31～6.60，15項(xiàng)研究；aHR=1.49，95%CI：1.09～2.02，6項(xiàng) 研 究)及 院 內(nèi) 感 染(OR=2.74；95%CI：1.51～4.95)有關(guān)。但大多數(shù)研究的糖皮質(zhì)激素使用劑量較大，缺乏小劑量糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于甲強(qiáng)龍≤40 mg/d)的研究數(shù)據(jù)，因此小劑量糖皮質(zhì)激素對特定亞群的流感患者是否有益還需要進(jìn)一步研究[7]。此外，有研究提示糖皮質(zhì)激素療效可能與應(yīng)用時機(jī)、劑量及疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[8-10]，故未來應(yīng)當(dāng)進(jìn)行一項(xiàng)設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照研究來明確糖皮質(zhì)激素，尤其是中小劑量糖皮質(zhì)激素在流感患者中的作用，且應(yīng)考慮到上述因素、糖皮質(zhì)激素類型及其他合并用藥等對其療效的影響。

1.2 糖皮質(zhì)激素在高致病性禽流感中的應(yīng)用 現(xiàn)有證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素治療并不能使高致病性禽流感患者獲益。曹彬教授團(tuán)隊對我國2013-2015年甲型H7N9病毒肺炎患者進(jìn)行了研究，經(jīng)Cox回歸分析和傾向性評分匹配分析發(fā)現(xiàn)：與未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者相比，接受糖皮質(zhì)激素治療的患者60天死亡率顯著升高(aHR=1.98；95%CI：1.03～3.79，P=0.04)，亞組分析顯示大劑量甲強(qiáng)龍(＞150 mg/d)治療顯著增加院內(nèi)感染和死亡風(fēng)險，延遲病毒清除，而中小劑量(20～150 mg/d)治療對病死率沒有顯著影響[11]。糖皮質(zhì)激素治療可能與甲型H7N9流感病毒的耐藥性突變、病毒脫落時間延長和載量增高有關(guān)，而甲型H7N9病毒脫落時間延長與致死結(jié)果顯著相關(guān)[12]，這也許可以部分解釋糖皮質(zhì)激素治療對H7N9流感患者病死率的影響。在甲型H5N1流感患者中也沒有觀察到糖皮質(zhì)激素治療的益處，甚至可能增加死亡風(fēng)險[13]。因此根據(jù)現(xiàn)有研究，不推薦在高致病性禽流感患者中常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素，但仍需進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)。

2 糖皮質(zhì)激素在冠狀病毒性肺炎中的應(yīng)用

2.1 糖皮質(zhì)激素在SARS、MERS中的應(yīng)用 既往關(guān)于SARS的研究表明，過度活躍的免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征與SARS病情迅速進(jìn)展惡化相關(guān)，正確合理的使用糖皮質(zhì)激素能夠減弱異常免疫反應(yīng)，抑制細(xì)胞因子、趨化因子升高[14]，從而改善臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，降低患者病死率[15]。但也有研究表明糖皮質(zhì)激素不能改善患者預(yù)后，還會引起病毒清除延遲、繼發(fā)感染、骨質(zhì)疏松/缺血性骨壞死、精神疾病等[16]，使患者生活質(zhì)量下降。但這些可能與SARS流行期間糖皮質(zhì)激素使用劑量大，持續(xù)時間長有關(guān)。MERS患者糖皮質(zhì)激素治療的相關(guān)研究中，也沒有明確證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素治療能使患者獲益，而且可能導(dǎo)致病毒清除延遲[17]。

2.2 糖皮質(zhì)激素在COVID-19中的應(yīng)用

2.2.1 糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的理論基礎(chǔ)

2.2.1.1 細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征和繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征新型冠狀病毒侵入人體后，早期多因病毒載量增多引起發(fā)熱、干咳等非特異癥狀，而在感染后7～10 d左右可能會引發(fā)過度免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，引起急性肺損傷和多器官功能衰竭[18]。細(xì)胞因子、D-二聚體和血清鐵蛋白水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[19]，這些指標(biāo)提示在重癥患者中可能發(fā)生繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征。淋巴細(xì)胞，尤其是CD8+T細(xì)胞減少是預(yù)后不佳的獨(dú)立預(yù)測因素[20]，而T淋巴細(xì)胞數(shù)量與血清IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子α濃度呈負(fù)相關(guān)[21]。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療可以使總淋巴細(xì)胞計數(shù)增多，這可能是因?yàn)榭寡鬃饔靡鸬牧馨图?xì)胞增加大于糖皮質(zhì)激素對淋巴細(xì)胞的溶解作用。因此應(yīng)對COVID-19患者氧合功能密切觀察，并對重癥患者的炎癥因子、鐵蛋白及D-二聚體進(jìn)行監(jiān)測，同時利用繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征評分系統(tǒng)(HScore)辨別高危患者，并及時給予恰當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素治療。

2.2.1.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)激活劑 新型冠狀病毒感染人體細(xì)胞的作用靶點(diǎn)是ACE2，ACE2能降低血管緊張素Ⅱ水平，對呼吸、心血管系統(tǒng)和腎臟起到保護(hù)作用，而新型冠狀病毒感染會導(dǎo)致ACE2水平降低，并破壞這種保護(hù)作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可激活人上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中ACE2的表達(dá)，還可以有效抑制M1巨噬細(xì)胞分泌IL-6[22]。

2.2.1.3 病理發(fā)現(xiàn) 對COVID-19死亡患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)肺部病變主要為彌漫性肺泡損傷，可見肺水腫和透明膜形成，提示ARDS[23]。因此對于重癥患者，應(yīng)考慮合理使用糖皮質(zhì)激素和呼吸支持，防止ARDS的發(fā)展。尸檢還發(fā)現(xiàn)肺部小動脈血管內(nèi)血小板-纖維蛋白血栓形成[23]，而在炎癥活動期，糖皮質(zhì)激素可以減少纖維蛋白原和促凝血因子，增加抗凝血因子[24]，減少血栓的形成。此外，Copin等[25]報道了法國6例COVID-19死亡患者的尸檢結(jié)果，有5例患者肺部表現(xiàn)為典型的急性纖維素性機(jī)化性肺炎。急性纖維素性機(jī)化性肺炎是一種罕見的急性肺損傷，治療上往往需糖皮質(zhì)激素聯(lián)合機(jī)械通氣或體外膜肺氧合等輔助治療。

2.2.1.4 危重癥相關(guān)皮質(zhì)醇不足 在COVID-19危重癥患者中，下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活可能鈍化，導(dǎo)致危重癥相關(guān)皮質(zhì)醇不足[26]。糖皮質(zhì)激素治療可以緩解危重癥相關(guān)皮質(zhì)醇不足，促進(jìn)肺部和全身炎癥的消退，改善病死率[27]。

2.2.2 糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的研究現(xiàn)狀 目前，關(guān)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19中的使用已開展了多項(xiàng)研究，其臨床效益存在許多爭議。早期一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療可能會增加院內(nèi)感染，延長病毒清除和住院時間，甚至與較高的病死率相關(guān)[28-29]。如今，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療可以使COVID-19患者獲益，緩解患者臨床癥狀，改善氧合功能，減少氧療和機(jī)械通氣需求，縮短住院時間，降低ICU住院率和死亡風(fēng)險[30-31]。一項(xiàng)完全隨機(jī)對照研究(RECOVERY)納入了英國約15%的COVID-19患者，該研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用地塞米松(6 mg/d，最多10 d)能夠降低病死率(RR=0.83，95%CI：0.75～0.93，P＜0.001)，縮短住院時間；亞組分析還發(fā)現(xiàn)，地塞米松治療使接受有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者死亡風(fēng)險降低1/3(激素組29.3%比對照組41.4%，RR=0.64，95%CI：0.51～0.81)，僅接受吸氧而未接受機(jī)械通氣的患者死亡風(fēng)險降低1/5(激素組23.3%比對照組26.2%，RR=0.82，95%CI：0.72～0.94)，在未接受呼吸支持的患者中沒有觀察到任何益處(激素組17.8%比對照組14.0%，RR=1.19，95%CI：0.91～1.55)[32]，表明糖皮質(zhì)激素治療對于重癥患者的作用更加顯著。該研究還發(fā)現(xiàn)地塞米松治療對患病1周以上患者病死率更有益，可能是因?yàn)檫@一階段主要由過度免疫反應(yīng)主導(dǎo)。隨后進(jìn)行的一項(xiàng)納入7個隨機(jī)對照試驗(yàn)的前瞻性薈萃分析也表明，糖皮質(zhì)激素治療與COVID-19危重患者較低的病死率有關(guān)(OR=0.66，95%CI：0.53～0.82，P＜0.001)[33]。亦有證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素治療不是病毒清除延遲的獨(dú)立危險因素[34]，且不影響IgG抗體產(chǎn)生[35]?；谝陨涎芯?，WHO及ATS更新了指南，推薦在重型及危重型COVID-19患者中使用糖皮質(zhì)激素[36-37]。

但是以上研究對于糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)評估不充分，且最佳糖皮質(zhì)激素類型、劑量、給藥時間、療程等沒有確切的結(jié)論。早期有觀察性研究表明應(yīng)在非重癥COVID-19患者進(jìn)展期、發(fā)生ARDS前或者輕度ARDS時及時給予中小劑量糖皮質(zhì)激素治療[30-31，38]，以防止演變?yōu)閲?yán)重的ARDS和增加機(jī)械通氣需求，錯過最佳治療窗口，這個時間窗大約是發(fā)病7～10 d[38]，與RECOVERY試驗(yàn)結(jié)果相一致。Lu等[39]進(jìn)行的回顧性研究中糖皮質(zhì)激素的中位劑量為氫化可的松等效劑量200 mg/d，在調(diào)整與死亡相關(guān)的混雜變量及給藥時間后發(fā)現(xiàn)劑量每增加10 mg，死亡風(fēng)險增加4%。而Fernández-Cruz等[30]發(fā)現(xiàn)中小劑量糖皮質(zhì)激素治療與沖擊治療均能使COVID-19患者獲益。最近一項(xiàng)隨機(jī)對照研究(Metcovid)發(fā)現(xiàn)COVID-19患者接受0.5 mg/kg甲強(qiáng)龍，2次/d，治療5 d后，病死率并沒有得到改善(安慰劑組38.2%比激素組37.1%，P=0.629)[40]。該研究與RECOVERY試驗(yàn)結(jié)果不一致的原因可能是糖皮質(zhì)激素類型(甲強(qiáng)龍比地塞米松)、療程(5 d比10 d)、劑量(按等效劑量計算，Metcovid試驗(yàn)每日劑量較大)、給藥時間等存在差異，因此需進(jìn)行更多隨機(jī)對照研究以尋找最佳給藥方案。且應(yīng)當(dāng)對RECOVERY試驗(yàn)原始隊列進(jìn)行長期隨訪，觀察長期預(yù)后及相關(guān)危害。

3 糖皮質(zhì)激素在呼吸道合胞病毒肺炎中的應(yīng)用

近年來呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)被認(rèn)為是成人呼吸道感染的重要病原體，病死率較高。目前證據(jù)表明宿主免疫反應(yīng)參與了RSV感染的發(fā)病[41]。第四屆歐洲白血病感染會議指南指出在RSV肺炎治療中，雖然糖皮質(zhì)激素治療增加了病毒載量，但是對呼吸功能有明顯改善[42]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)地塞米松可以明顯抑制RSV感染引起的黏液產(chǎn)生，但在體外和體內(nèi)模型中均發(fā)現(xiàn)地塞米松增加了RSV感染水平，延遲病毒清除，這與地塞米松引起免疫應(yīng)答減弱和體內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤減少有關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素可以減輕RSV感染患者的呼吸道癥狀，而不能改善預(yù)后提供了解釋[43]。因此，使用糖皮質(zhì)激素前應(yīng)權(quán)衡獲益和潛在的風(fēng)險，例如繼發(fā)感染等，且如果使用，應(yīng)限制在較短的療程內(nèi)，同時根據(jù)患者免疫情況適當(dāng)予以免疫球蛋白。

4 糖皮質(zhì)激素在腺病毒肺炎中的應(yīng)用

腺病毒肺炎在健康成人發(fā)病且進(jìn)展為重癥肺炎的病例逐漸增多，在世界范圍內(nèi)存在散發(fā)或暴發(fā)流行[44]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腺病毒肺炎的發(fā)病可能與局部促炎因子過度釋放有關(guān)[45]，且重癥患者全身炎癥反應(yīng)更重，T淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯更低[46]，提示腺病毒致病機(jī)制可能與T淋巴細(xì)胞增殖、活化受抑制有關(guān)，因此在使用糖皮質(zhì)激素抗炎治療時，應(yīng)同時兼顧調(diào)節(jié)免疫功能。目前沒有確切證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素治療能改善腺病毒肺炎的生存率，Takahashi等[47]報道了1例重癥腺病毒肺炎合并高細(xì)胞因子血癥的患者，用甲強(qiáng)龍沖擊治療3 d后呼吸窘迫癥狀得到迅速改善。還有學(xué)者認(rèn)為在腺病毒肺炎中早期使用糖皮質(zhì)激素可以阻斷肺纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎等肺部并發(fā)癥的進(jìn)程[48]，但在相關(guān)研究中并未證實(shí)[44]。目前國內(nèi)腺病毒診療指南建議輕癥患者應(yīng)避免使用糖皮質(zhì)激素，而持續(xù)高熱(≥39℃)，短期內(nèi)進(jìn)展迅速和/或有明顯呼吸窘迫，達(dá)到急性肺損傷或ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)患者可短期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素治療，注意防止并發(fā)癥發(fā)生，可酌情使用胸腺肽、丙種球蛋白等非特異性免疫增強(qiáng)劑[49]。

5 糖皮質(zhì)激素在漢坦病毒肺綜合征(Hantavirus pulmonary syndrome，HPS)中的應(yīng)用

漢坦病毒感染可導(dǎo)致HPS和腎綜合征出血熱，對全球公共衛(wèi)生安全造成威脅。糖皮質(zhì)激素經(jīng)常被用于嚴(yán)重的HPS患者，芬蘭一家醫(yī)院首次描述了糖皮質(zhì)激素對于合并嚴(yán)重低氧血癥HPS的療效，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后氧合指數(shù)及肺損傷評分得到明顯改善[50]。Tapia等[51]也發(fā)現(xiàn)大劑量甲強(qiáng)龍治療可減少死亡和休克發(fā)生，而該團(tuán)隊隨后進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對于HPS心肺期患者來說，大劑量甲強(qiáng)龍治療似乎是安全的，但是也未能提供顯著的臨床益處，因此并不支持糖皮質(zhì)激素用于HPS的治療[52]。需要進(jìn)行大樣本量隨機(jī)對照試驗(yàn)來確定糖皮質(zhì)激素在HPS中的作用。

6 糖皮質(zhì)激素在水痘肺炎和麻疹病毒肺炎中的應(yīng)用

關(guān)于水痘肺炎和麻疹病毒肺炎中糖皮質(zhì)激素治療的研究很少。有研究表明在抗病毒治療和其他支持治療的基礎(chǔ)上，糖皮質(zhì)激素治療可以有效改善水痘肺炎患者的臨床癥狀和氧合功能，且有縮短機(jī)械通氣時間及住院時間的趨勢[53-54]。也有病例報道提示輔助糖皮質(zhì)激素治療對麻疹病毒肺炎有效[55]。

7 小結(jié)與展望

整體來說，糖皮質(zhì)激素治療病毒性肺炎的臨床效益仍存在爭議。目前的研究結(jié)果表明甲型H1N1流感、季節(jié)性流感及禽流感患者尚不能從糖皮質(zhì)激素治療中獲益，因此除非有其他需糖皮質(zhì)激素治療的指征，否則不應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素治療流感及其并發(fā)癥。此外，關(guān)于小劑量糖皮質(zhì)激素在流感患者中的應(yīng)用值得進(jìn)一步研究。COVID-19非重癥患者進(jìn)展期或重癥及危重癥患者可短期接受中小劑量糖皮質(zhì)激素治療，但具體應(yīng)用時機(jī)、劑量、療程、藥物類型、目標(biāo)患者的選擇及長期預(yù)后仍需進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗(yàn)來確定。關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療RSV肺炎、腺病毒肺炎等的研究較少，且缺乏大樣本量研究，臨床醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重使用。在使用糖皮質(zhì)激素治療時，臨床醫(yī)師應(yīng)積極采取預(yù)防措施防止發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨壞死及繼發(fā)感染等糖皮質(zhì)激素相關(guān)的并發(fā)癥。不同病毒致病機(jī)制有所不同，發(fā)展為嚴(yán)重疾病的時間不一，因此不同類型病毒性肺炎的治療不能混為一談，糖皮質(zhì)激素治療在COVID-19或流感患者中的研究結(jié)論不應(yīng)類推到其他病毒性肺炎中。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突