EBUS-TBNA在不同肺部疾病中的臨床應(yīng)用

鄧濤 傅煒萍

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥二科 650032

2004年Yasufuke等[1]進(jìn)行的第1例凸性探頭支氣管超聲(convex probe endobronchial ultrasound，CP-EBUS)下針吸活檢，并在肺癌淋巴結(jié)分期及縱隔樣變病變中得到高診斷率。自此，CP-EBUS不僅成為判斷肺癌分期的標(biāo)準(zhǔn)工具，也成為判斷結(jié)節(jié)病等特發(fā)性肺病分期的標(biāo)準(zhǔn)工具[2]。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(endoscopic ultrasound-guided transbronchial needle aspiration biopsy，EBUS-TBNA)是柔性支氣管鏡發(fā)明以來(lái)重要的進(jìn)步之一。本文總結(jié)近幾年相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其在肺部及肺周疾病的臨床應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行敘述。

1 EBUS-TBNA對(duì)肺癌的分期及縱隔淋巴結(jié)的診斷

1.1 EBUS-TBNA用于肺癌診斷及分期 當(dāng)前，對(duì)于不同類型肺癌為主的縱隔病變及肺外周腫瘤的診斷，縱隔鏡被認(rèn)為是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3]，但由于其手術(shù)檢測(cè)創(chuàng)傷較大、費(fèi)用較高、術(shù)后縱隔粘黏較為普遍、重復(fù)檢查困難等，縱隔鏡檢查尚未得到較為理想的普及。而EBUS-TBNA方便操作、創(chuàng)傷小，而且并發(fā)癥少，有良好的準(zhǔn)確性與特異性，具有重要價(jià)值[4]。英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放、實(shí)用、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，招募了接受CT掃描并懷疑為Ⅰ～ⅢA期肺癌的133例患者，隨機(jī)分配到EBUS-TBNA組或常規(guī)診斷、分期(CDS)組，以便進(jìn)一步研究和分期。CDS組57例(86%)診斷為肺癌，EBUS-TBNA組50例(89%)診斷為肺癌，2組非小細(xì)胞肺癌患者的臨床分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；EBUS-TBNA的敏感度為92%，陰性預(yù)測(cè)值為90%，診斷準(zhǔn)確率為95%。這是首個(gè)顯示EBUS-TBNA單獨(dú)對(duì)肺癌患者臨床結(jié)局影響的隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果表明在胸部可疑肺癌患者的CT掃描后，采用EBUS-TBNA作為早期的檢查方法，可以在一次檢查中提供診斷和準(zhǔn)確的肺癌及淋巴結(jié)分期。與傳統(tǒng)的診斷和分期策略相比，這將減少治療決策的時(shí)間，并可能提高肺癌患者的生存率，而無(wú)需額外費(fèi)用[5]；EBUS-TBNA能夠成為疑似肺癌患者的早期主要診斷方法，而不僅是縱隔鏡檢查的替代方法。隨后，李強(qiáng)等[6]在聯(lián)合帶鞘管的支氣管腔內(nèi)超聲徑向探頭技術(shù)及EBUS-TBNA診斷肺癌試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，帶鞘管的支氣管腔內(nèi)超聲徑向探頭技術(shù)聯(lián)合EBUS-TBNA是一種安全有效的微創(chuàng)診斷方法，在診斷肺癌的同時(shí)也完成了肺癌的分期，大大提高了操作及后續(xù)治療的效率，驗(yàn)證了英國(guó)團(tuán)隊(duì)的報(bào)道。Sorger等[7]報(bào)道的電磁導(dǎo)航和多模成像技術(shù)，使超聲支氣管鏡和超聲圖像的電磁跟蹤允許在導(dǎo)航軟件中融合術(shù)前CT和術(shù)中超聲，并在導(dǎo)航軟件中顯示，提高了EBUS-TBNA的效率。近年來(lái)的各種研究表明，隨著配套的超聲圖像成型技術(shù)及虛擬導(dǎo)航，再到電磁導(dǎo)航等各項(xiàng)技術(shù)成熟，提高了EBUS-TBNA診斷率的同時(shí)也增加了病灶取材的精確性。目前晚期非小細(xì)胞肺癌的治療依賴于腫瘤的表型亞分類和基因型分析，EBUS-TBNA獲得的標(biāo)本可用于分子生物學(xué)檢測(cè)，提供較為理想的組織學(xué)或細(xì)胞標(biāo)本[8]，并能進(jìn)一步行分期及分型，為后續(xù)治療提出可行依據(jù)。

1.2 EBUS-TBNA用于肺癌淋巴結(jié)診斷 EBUS-TBNA是通過(guò)對(duì)所有可見(jiàn)淋巴結(jié)站的系統(tǒng)評(píng)估來(lái)完成的?；顧z標(biāo)本取自擴(kuò)大的淋巴結(jié)和解剖上引流肺癌原發(fā)病灶的淋巴結(jié)。這種方法對(duì)淋巴結(jié)分期的敏感度達(dá)到92%，而PET-CT對(duì)淋巴結(jié)分期的敏感度為74%。全球多個(gè)研究機(jī)構(gòu)已證實(shí)，EBUS-TBNA對(duì)于肺癌縱膈分期具有重要的臨床意義[9]。Yasufuku等[10]比較了EBUS-TBNA和縱隔鏡對(duì)可能可切除的136例非小細(xì)胞肺癌患者的縱隔淋巴結(jié)分期的影響，分別采用EBUS-TBNA和縱隔鏡對(duì)每例患者平均取3個(gè)和4個(gè)淋巴結(jié)站，兩者在縱隔分期方面有良好的一致性，特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均為100%；EBUS-TBNA對(duì)縱隔淋巴結(jié)分期的敏感度、陰性預(yù)測(cè)值和診斷準(zhǔn)確率分別為81%、91%、93%，縱隔鏡則分別為79%、90%、93%，該研究發(fā)現(xiàn)EBUS-TBNA和縱隔鏡在確定病理縱隔分期方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且EBUS-TBNA無(wú)并發(fā)癥，表明EBUSTBNA可以替代可能可切除的非小細(xì)胞肺癌患者的縱隔鏡檢查。隨后，羅為展等[11]報(bào)道的一項(xiàng)對(duì)29例患者(共43枚淋巴結(jié))經(jīng)支氣管鏡實(shí)時(shí)超聲彈性成像診斷肺門縱隔淋巴結(jié)性質(zhì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敏感度70.83%，特異度84.21%，準(zhǔn)確度76.74%，表明經(jīng)支氣管鏡實(shí)時(shí)超聲彈性成像技術(shù)有助于肺門縱隔淋巴結(jié)良惡性的鑒別診斷。結(jié)合支氣管鏡實(shí)時(shí)超聲彈性成像技術(shù)的特點(diǎn)，若支氣管鏡超聲彈性成像技術(shù)可以聯(lián)合一般的支氣管超聲做針吸活檢術(shù)，術(shù)中經(jīng)超聲彈性成像技術(shù)處理的圖像有助于支氣管內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)氣管周圍惡性病灶的判斷，更加準(zhǔn)確地取材病理組織，進(jìn)一步提升EBUS-TBNA的臨床診斷率，減少假陰性?？v隔淋巴結(jié)的PET-CT檢查對(duì)于肺癌的分期和胸外惡性腫瘤的縱隔擴(kuò)散有重要意義，但由于病灶存在良性疾病和炎癥活動(dòng)的混雜可能性，導(dǎo)致其假陽(yáng)性高，并且無(wú)法獲得病灶組織，無(wú)病理結(jié)果進(jìn)一步明確診斷。雖然與CT和PETCT相比，EBUS-TBNA敏感度、特異度更高，但對(duì)于影像學(xué)表現(xiàn)出高度懷疑惡性轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，即使超聲內(nèi)鏡檢查結(jié)果陰性，行外科檢查也是必要的[12]。

1.3 EBUS-TBNA對(duì)于葉間淋巴結(jié)的診斷應(yīng)用 經(jīng)支氣管鏡針吸活檢(transbronchial needle aspiration，TBNA)是呼吸內(nèi)科較常用的一種支氣管鏡下診斷技術(shù)。TBNA穿刺較多的部位為2組、4組、7組和10組淋巴結(jié)。而支氣管葉間淋巴結(jié)(11組)因其較小且周邊血管較多，在穿刺中具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。作為不明原因縱隔淋巴結(jié)腫大診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的縱隔鏡，由于創(chuàng)傷較大且無(wú)法獲取隆突下(7組)、肺門(10組)、葉間(11組)淋巴結(jié)而存在一定的局限性。因此臨床上對(duì)于11組淋巴結(jié)的穿刺常使用定位更為精 確、創(chuàng) 傷 小 的EBUS-TBNA[13]。早 在2013年，Yasufuku等[14]對(duì)EBUS-TBNA檢測(cè)肺周淋巴結(jié)準(zhǔn)確區(qū)域進(jìn)行了研究報(bào)道，肯定了EBUS-TBNA對(duì)于不明原因縱隔淋巴結(jié)腫大特異度、敏感度均優(yōu)于TBNA，認(rèn)為EBUSTBNA是診斷肺癌葉間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移安全、實(shí)用的技術(shù)。然而，由于EBUS-TBNA探頭旋轉(zhuǎn)角度使所獲區(qū)域有限，獲取到的細(xì)胞或組織數(shù)量、大小均存在劣勢(shì)，雖然對(duì)良惡性的鑒別影響不大，但常會(huì)出現(xiàn)病理分型困難的情況，所以EBUS-TBNA對(duì)于葉間淋巴結(jié)的診斷價(jià)值尚有局限。Wada等[15]進(jìn)行了豬模型中新的薄層CP-EBUS和用于采集N1淋巴結(jié)樣本的抽吸針評(píng)估，在所有被評(píng)估的支氣管(n=9)中，薄層CP-EBUS比當(dāng)前的CP-EBUS有更大的范圍(內(nèi)窺鏡可見(jiàn)范圍14.7 mm，最大范圍16.0 mm)，能夠在遠(yuǎn)處看到1～3個(gè)遠(yuǎn)端分叉，具有良好的可操作性，改善了對(duì)周圍支氣管的可及性，并且能夠使用專用的抽吸針采集肺葉和節(jié)段淋巴結(jié)。由于CT檢查的普遍性和近年來(lái)微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)，早期肺癌的診斷越來(lái)越受到重視，而節(jié)段切除術(shù)在不久的將來(lái)有可能應(yīng)用于此類病變，準(zhǔn)確的N1淋巴結(jié)診斷是保證節(jié)段切除成功的必要條件。因此，薄層CP-EBUS可能將是一種有利于對(duì)N1淋巴結(jié)進(jìn)行全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)的工具，有助于節(jié)段切除的選擇，但需進(jìn)一步完善相應(yīng)的設(shè)備工具，更加方便的操作角度、操作系統(tǒng)和圖像處理。

2 診斷良性縱融淋巴結(jié)腫大疾病

2.1 診斷結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病是一種高度變異的肉芽腫性多系統(tǒng)綜合征，嚴(yán)重影響人體的健康及生活質(zhì)量，特別是在經(jīng)濟(jì)困難的人群中，結(jié)節(jié)病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度都更高。結(jié)節(jié)病的診斷需排除肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴瘤、淋巴結(jié)結(jié)核、轉(zhuǎn)移瘤等。新的超聲及磁共振成像技術(shù)對(duì)結(jié)節(jié)病受累器官和疾病活動(dòng)的評(píng)估更加敏感，運(yùn)用范圍更加廣泛[16]。張紅等[17]進(jìn)行的超聲支氣管引導(dǎo)下針吸活檢對(duì)結(jié)節(jié)病的臨床診斷價(jià)值試驗(yàn)中，共納入縱隔淋巴結(jié)影像學(xué)異常者107例，其中17例確診為結(jié)節(jié)病，14例針吸涂片陽(yáng)性，確診率82.3%(14/17)，結(jié)果表明EBUS-TBNA對(duì)于結(jié)節(jié)病的診斷安全有效，但替代傳統(tǒng)的TBLB，尚有待探討。Dhooria等[18]在篩查的171例受試者中共有133例結(jié)節(jié)病患者入組(平均年齡43.5歲，47.3%為女性)，根據(jù)淋巴結(jié)內(nèi)抽吸10次和20次隨機(jī)分為組1、組2，平均每例受試者抽取2.8個(gè)淋巴結(jié)(組1：2.8，組2：2.7，P=0.37)，每組平均每個(gè)淋巴結(jié)2.1次通過(guò)(P=0.60)，組1(52/65，80.0%)和組2(57/68，83.8%)的EBUS-TBNA診斷率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.65)，分別有96.9%和97.1%的受試者獲得了足夠的抽吸物(P=1.00)。2組在手術(shù)時(shí)間、嚴(yán)重出血的受試者比例或并發(fā)癥方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明EBUS-TBNA對(duì)結(jié)節(jié)病有良好的敏感度及特異度，所取標(biāo)本充分；并且在淋巴結(jié)內(nèi)進(jìn)行10與20次抽吸比較時(shí)，其診斷率和標(biāo)本充分性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明EBUS-TBNA對(duì)結(jié)節(jié)病診斷率的高穩(wěn)定性，可作為臨床主要診斷方法。

2.2 診斷淋巴瘤 對(duì)于原因不明的縱隔淋巴結(jié)腫大，淋巴瘤并不罕見(jiàn)。淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，對(duì)于縱隔受累的惡性淋巴瘤往往難以診斷，而EBUSTBNA在微小創(chuàng)傷的情況下可以進(jìn)行組織活檢，對(duì)淋巴瘤作出診斷。Dhooria等[19]報(bào)道了一項(xiàng)EBUS-TBNA在縱隔淋巴瘤中的診斷價(jià)值試驗(yàn)，多個(gè)研究中心進(jìn)行的4 803例EBUS-TBNA檢查中92例(1.9%)疑似或證實(shí)為淋巴瘤的受試者被納入研究。受試者的年齡為42.5(18.6)歲；23例(25%)為女性。大多數(shù)受試者(94.6%)在中度鎮(zhèn)靜下進(jìn)行手術(shù)，常用21 G針(62%)。87例(94.6%)獲得足夠的標(biāo)本。EBUS-TBNA作為一種可接受的初發(fā)縱隔淋巴瘤檢測(cè)方法，對(duì)疑似新發(fā)或復(fù)發(fā)性淋巴瘤患者的敏感度為73%。在疑似淋巴瘤的診斷算法中，因?yàn)镋BUSTBNA有助于避免其他侵入性診斷程序，是一項(xiàng)有用的研究。EBUS-TBNA所取標(biāo)本可以良好的用于免疫細(xì)胞化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)等分析。對(duì)于惡性淋巴瘤分型、后續(xù)化療方案的制定、淋巴結(jié)壞死程度評(píng)估具有重要價(jià)值。

2.3 診斷肺結(jié)核 診斷肺結(jié)核最常見(jiàn)及最簡(jiǎn)單的方法是痰涂片檢查抗酸桿菌，但這種方法僅對(duì)肺實(shí)質(zhì)結(jié)核有效，對(duì)結(jié)核性淋巴結(jié)炎效果不佳。雖然肺部增強(qiáng)CT可顯示腫大淋巴結(jié)病灶大小及位置，但因無(wú)病理結(jié)果支撐，無(wú)法依據(jù)影像結(jié)果作出診斷。雖然可以通過(guò)外科手術(shù)方式取得病理組織，但由于該方法費(fèi)用高昂，創(chuàng)傷大，患者不一定能耐受，致使中、基層醫(yī)院難以開(kāi)展。對(duì)于常規(guī)的支氣管內(nèi)結(jié)核，根據(jù)影像學(xué)及支氣管鏡下表現(xiàn)，可以采用經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)活檢作出診斷，但當(dāng)僅有縱隔及肺門病變而無(wú)肺實(shí)質(zhì)病灶時(shí)，支氣管鏡下刷檢及肺泡灌洗物查抗酸桿菌及培養(yǎng)陽(yáng)性率極低，經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)直視下難以取材，且耗時(shí)長(zhǎng)，易延誤病情。Sun等[20]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，EBUS-TBNA對(duì)肺周結(jié)核的敏感度為85%，特異度為100%，陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值分別為100%和75%，準(zhǔn)確率為90%；多因素logistic分析表明，結(jié)核流行區(qū)域是肺結(jié)核的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。在結(jié)核流行區(qū)域之外的患者行傳統(tǒng)的痰液涂片、培養(yǎng)等檢測(cè)方式陽(yáng)性率將會(huì)降低，而EBUS-TBNA受影響較小，表明EBUS-TBNA診斷可疑縱隔內(nèi)結(jié)核方面具有較高的診斷價(jià)值[21]。

2.4 診斷縱隔囊腫合并感染 前腸囊腫占縱隔囊性病變的50%以上，其中支氣管囊腫最常見(jiàn)。但傳統(tǒng)的影像學(xué)表現(xiàn)并不一定能診斷囊腫，因?yàn)槌錆M液體的病變常表現(xiàn)為腫塊。在胸部X光片上縱隔囊肺表現(xiàn)為不透射線的影像，在CT上表現(xiàn)為低衰減病變，在MRI T2信號(hào)上表現(xiàn)為高強(qiáng)度；Aravena等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)EBUS-TBNA對(duì)縱隔囊腫診斷價(jià)值的研究共納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)患者26例，最終結(jié)果經(jīng)病理學(xué)診斷，其中支氣管囊腫4例，胸膜心包囊腫3例，不確定囊腫19例，EBUS-TBNA診斷率為76.9%(20/26)，其中1例EBUS-TBNA術(shù)后出現(xiàn)炎性心包炎，其余受試者無(wú)并發(fā)癥。雖然手術(shù)切除仍然是診斷和治療縱隔囊腫最明確的方法，但EBUS-TBNA是一種潛在的縱隔囊腫診斷和治療工具，所獲標(biāo)本可以行細(xì)胞脫落學(xué)檢測(cè)或細(xì)菌培養(yǎng)，排外腫瘤相關(guān)疾病，獲取病原體，為診斷及后續(xù)治療提供依據(jù)。

3 總結(jié)

EBUS-TBNA是一種對(duì)于肺部疾病有價(jià)值的臨床檢查技術(shù)，可以廣泛地在支氣管病和縱隔疾病領(lǐng)域采用，與常規(guī)CT、PET/CT等影像技術(shù)比較，超聲下的縱隔區(qū)域淋巴結(jié)病灶更加直觀，并能獲取標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。而與常規(guī)的TBNA相比，EBUS-TBNA有實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)，盡可能的避免了出血的風(fēng)險(xiǎn)，定位更加精確，診斷率高，減少了不必要的手術(shù)及經(jīng)皮肺穿刺活檢等較大風(fēng)險(xiǎn)的有創(chuàng)操作。EBUS-TBNA不僅能用于肺組織疾病，也可適用于淋巴瘤、縱隔囊腫等肺外的胸部其他疾病的診斷，并且具有較高的診斷率。EBUS-TBNA所獲病理組織可用于宏基因檢測(cè)技術(shù)、免疫細(xì)胞化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)等多種技術(shù)檢測(cè)以明確病理分型，達(dá)到更好的治療效果。超聲探頭的微型化和類型的多樣化，使其操作更加靈活，擴(kuò)大了探測(cè)和采樣的范圍，使EBUS-TBNA的應(yīng)用更加廣泛。但EBUS-TBNA仍有不低的漏診率，目前尚未有任何研究機(jī)構(gòu)明確表示在縱隔病變中可以取代傳統(tǒng)的縱隔鏡。EBUS-TBNA、經(jīng)超聲支氣管鏡引導(dǎo)下肺活檢、帶鞘管的支氣管腔內(nèi)超聲徑向探頭活檢等結(jié)合鏡下導(dǎo)航或術(shù)前圖像融合技術(shù)都在飛速發(fā)展，可能需整合這些技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，實(shí)踐于臨床，改進(jìn)于臨床，并在定位、標(biāo)本、取樣物等方向總體前進(jìn)才能做出更有效的檢測(cè)技術(shù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突