張欣 葛暉 丁翠敏

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科，石家莊 050011

因小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)較少行手術(shù)切除，診斷性活檢樣本通常較小且伴有壞死，在疾病發(fā)展過(guò)程中不易獲得重復(fù)的樣本，故SCLC通過(guò)組織樣本進(jìn)行分析的研究受到一定限制。盡管如此，仍有一些關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)的研究應(yīng)用于SCLC患者，并在未來(lái)的研究領(lǐng)域提供了更好的思路。本文對(duì)于SCLC患者使用ICI相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)及生物標(biāo)志物進(jìn)行了綜述。

1 免疫治療概述

免疫系統(tǒng)是人體自我保護(hù)的屏障，人體通過(guò)“免疫監(jiān)視”辨別并清除癌變細(xì)胞，對(duì)抗腫瘤細(xì)胞侵襲和維持機(jī)體正常有序運(yùn)行。20世紀(jì)的首屆諾貝爾獎(jiǎng)(1901年)授予免疫學(xué)領(lǐng)域中的免疫血清療法，2018年授予免疫學(xué)領(lǐng)域中的腫瘤免疫治療(ICI的應(yīng)用)[1-2]。ICI是一類免疫調(diào)節(jié)因子，可通過(guò)特異性結(jié)合T細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表面免疫負(fù)性調(diào)節(jié)因子，對(duì)T細(xì)胞活性產(chǎn)生影響，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療[3-4]。

2 臨床研究

2.1 一線治療 在SCLC患者的一線治療中，因其對(duì)化學(xué)療法的敏感性可導(dǎo)致治療期間大量腫瘤細(xì)胞死亡和新抗原釋放[5]。理論上，ICI與化療聯(lián)合可成為一種有效的治療方法。根據(jù)報(bào)道，目前有三項(xiàng)臨床試驗(yàn)用于廣泛期SCLC的研究。2016年，研究者Reck等[6]在試驗(yàn)中對(duì)廣泛期SCLC患者應(yīng)用細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抑制劑ipilimumab聯(lián)合化療的方案，并且與安慰劑加同種化療方案進(jìn)行了療效對(duì)比?？偣?54例患者接受治療，478例為ipilimumab組，476例為對(duì)照組。結(jié)果顯示：ipilimumab組中位總生存期(overall survival，OS)與對(duì)照組相比未見明顯提高(11個(gè)月比10.9個(gè)月，HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，P=0.38)，但ipilimumab組中位無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)較對(duì)照組改善(4.6個(gè)月比4.4個(gè)月，HR=0.85，95%CI：0.75～0.97)。2018年，IMPower133[7]試驗(yàn)在廣泛期SCLC患者中評(píng)估了atezolizumab加化療(卡鉑和依托泊苷)的療效。研究共403例患者，其中201例為化療聯(lián)合atezolizumab組，202例為化療聯(lián)合安慰劑組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，化療聯(lián)合atezolizumab組中位OS改善(12.3個(gè)月比10.3個(gè)月，HR=0.70，95%CI：0.54～0.91，P=0.007)，中 位PFS延長(zhǎng)(5.2個(gè)月比4.3個(gè)月，HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.02)；化療聯(lián)合atezolizumab組與對(duì)照組相比不良反應(yīng)≥3級(jí)發(fā)生率結(jié)果相似(56.6%比56.1%)。2019年3月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局針對(duì)廣泛期SCLC的一線治療批準(zhǔn)了atezolizumab聯(lián)合化療的方案。隨后，2019年有研究者進(jìn)行了CASPIAN[8]試驗(yàn)，該試驗(yàn)在初治廣泛期SCLC的537例患者中，隨機(jī)選取268例患者給予程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)抑制劑durvalumab加化療，269例患者給予單純化療。對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析：化療聯(lián)合durvalumab組與單純化療組的中位PFS分別為5.1個(gè)月、5.4個(gè)月(HR=0.78，95%CI：0.65～0.94)；中位OS為13個(gè)月、10.3個(gè) 月(HR=0.73，95%CI：0.59～0.91，P=0.004 7)；2組不良反應(yīng)≥3級(jí)發(fā)生率相同，均為62%。在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的會(huì)議上，該研究組更新了其研究數(shù)據(jù)：durvalumab聯(lián)合化療對(duì)比單純化療中位OS分別為12.9個(gè)月和10.5個(gè)月(HR=0.75，95%CI：0.62～0.91，P=0.003 2)，仍然提示PD-L1聯(lián)合化療在廣泛期SCLC一線治療中獲益。但是該研究的另一實(shí)驗(yàn)組durvalumab、tremelimumab+聯(lián)合EP(順鉑或卡鉑、依托泊苷)和單純化療相比，總生存率無(wú)明顯改善[9]。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議還公布了兩項(xiàng)關(guān)于廣泛期SCLC一線治療的新研究結(jié)果。KEYNOTE604[10]研究共入組453例患 者，主 要 終 點(diǎn) 為PFS和OS，其 中228例 為pembrolizumab聯(lián)合EP組，225例為對(duì)照組(安慰劑聯(lián)合EP)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pembrolizumab聯(lián)合EP組與對(duì)照組相比，中位PFS得到了顯著延長(zhǎng)(HR=0.75，95%CI：0.61～0.91，P=0.002 3)。盡管pembrolizumab聯(lián) 合EP組OS延長(zhǎng)，但未達(dá)到顯著閾值(HR=0.80，95%CI：0.64～0.98，P=0.016 4)。EA5161[11]研究是一項(xiàng)Ⅱ期臨床 研究，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和上述研究相仿，共入組160例患者，實(shí)驗(yàn)組為nivolumab聯(lián)合化療，對(duì)照組為單純化療，但結(jié)果PFS未達(dá)到研究終點(diǎn)，未見到臨床獲益。

總之，上述的系列研究結(jié)果證實(shí)了在前期化療中聯(lián)合抗PD-1或PD-L1抗體的ICI是廣泛期SCLC患者較為成功治療策略，確立了ICI聯(lián)合化療在SCLC一線治療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位。同時(shí)，根據(jù)研究可知大約10%的SCLC患者會(huì)存在副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndrome，PNS)[12]，其中神經(jīng)性PNS被認(rèn)為是自身免疫系統(tǒng)失調(diào)所致。因考慮到ICI具有激活自身免疫的潛力，可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，但在IMPower133[7]或CASPIAN[8]研究的化療聯(lián)合ICI的患者中，PNS或其他3、4級(jí)不良事件的發(fā)生率未見顯著增加。

2.2 一線維持 在廣泛期SCLC患者的一線維持治療中，進(jìn)行了兩項(xiàng)臨床研究。2018年Gadgeel等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)單臂二期研究中，納入了45例經(jīng)4～6個(gè)周期化療(含鉑藥物和依托泊苷)后無(wú)疾病進(jìn)展的患者，在化療結(jié)束后的8周內(nèi)給予維持使用pembrolizumab，評(píng)估療效可見，中位PFS 1.4個(gè)月；中位OS 9.6個(gè)月，與先前研究結(jié)果的中位PFS 2個(gè)月相比，該研究未得到令人滿意的結(jié)果。2019年，Check Mate451[14]Ⅲ期研究對(duì)化療后給予nivolumab聯(lián)合ipilimumab、nivolumab單藥與安慰劑維持治療的3組進(jìn)行了療效評(píng)估，接受ICI的2組中位PFS相比安慰劑組都稍有改善(中位PFS分別為1.7、1.9、1.4個(gè)月)，其中免疫聯(lián)合治療組與安慰劑組PFS的HR為0.72(95%CI：0.60～0.87)，單藥nivolumab組與安慰劑組PFS的HR為0.67(95%CI：0.56～0.81)。而與安慰劑組相比，其他2組的中位OS均未得到改善。但在數(shù)據(jù)亞組分析中驚喜地發(fā)現(xiàn)化療后5周內(nèi)接受nivolumab單藥維持治療的患者出現(xiàn)了OS的改善，該結(jié)果可能提示開始免疫治療時(shí)間越接近化療完成時(shí)間越可能獲得更好的效果，但需要進(jìn)一步的臨床研究加以驗(yàn)證。無(wú)論如何，上述研究結(jié)果在一定程度上表明化療后維持治療時(shí)，早期應(yīng)用免疫治療還有待進(jìn)一步探索。

2.3 二線及后線治療 既往眾多的研究數(shù)據(jù)顯示，接受各種二線治療的SCLC患者客觀緩解率為21.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為2.6個(gè)月，中位OS為4.4個(gè)月，1年生存率僅為11%[15]。為了提高SCLC患者二線及后線治療的有效率，目 前眾多學(xué)者已開展多方面研究與探索。Check Mate032[16-17]研究針對(duì)213例鉑類化療后疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行分析，隨機(jī)將患者分為nivolumab單藥組、nivolumab 1 mg/kg聯(lián) 合ipilimumab 3 mg/kg組、nivolumab 3 mg/kg聯(lián)合ipilimumab 1 mg/kg組，結(jié)果顯示3組的中位PFS為1.4個(gè)月、2.6個(gè)月和1.4個(gè)月，中位OS為4.4個(gè)月、7.7個(gè)月和6.0個(gè)月，提示免疫聯(lián)合治療較nivolumab單藥治療更有優(yōu)勢(shì)，而且在近3年的長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)每組患者的OS均有所改善。2017年，KEYNOTE-028[18]研究評(píng)估了PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分(combined positive score，CPS)≥1%的復(fù)發(fā)患者應(yīng)用pembrolizumab的療效，結(jié)果顯示中位PFS為1.9個(gè)月，中位OS為9.7個(gè)月。2018年，KEYNOTE-158[19]研究同樣分析了107例一線治療后復(fù)發(fā)患者接受pembrolizumab的療效，中 位PFS為2個(gè) 月，中 位OS為9.1個(gè) 月。KEYNOTE-028[18]和KEYNOTE-158[19]研究結(jié)果在一定程度上證實(shí)：pembrolizumab對(duì)SCLC具有抗腫瘤活性。同年，在Check Mate331[20]研究中將鉑類一線治療后復(fù)發(fā)的患者隨機(jī)分為nivolumab治療組與單純化療組，研究結(jié)果顯示2組中位PFS分別為1.4個(gè)月和3.8個(gè)月(HR=1.41，95%CI：1.18～1.69)，中位OS分別為7.5個(gè)月和8.4個(gè) 月(HR=0.86，95%CI：0.72～1.04，P=0.11)。另外，IFCT-1603[21]研究也對(duì)一線治療后復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行療效評(píng)估，其中49例接受atezolizumab治療，24例接受單純化療。結(jié)果顯示，2組中組PFS分別為1.4個(gè)月和4.3個(gè) 月(校 正HR=2.26，95%CI：1.3～3.9，P=0.004)，中位OS分別為9.5個(gè)月比8.7個(gè)月(HR=0.84，95%CI：0.45～1.58，P=0.60)。Check Mate331[20]、IFCT-1603[21]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，nivolumab和atezolizumab均無(wú)法改善OS。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局僅在三線或以后的治療方案中批準(zhǔn)了nivolumab或pembrolizumab的單藥治療，在一線治療中批準(zhǔn)了化療加atezolizumab的聯(lián)合治療，但I(xiàn)CI單藥治療仍未廣泛使用。更重要的是，在第一線中接受抗PD-L1抗體治療，然后在三線再次使用抗-PD-L1抗體的臨床結(jié)果及意義尚不清楚。

3 生物標(biāo)志物探索

3.1 PD-L1表達(dá) 在非小細(xì)胞肺癌中，PD-L1表達(dá)被認(rèn)為可能是對(duì)ICI反應(yīng)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物之一，但在SCLC中尚不肯定。IMPower133[7]研究進(jìn)行了腫瘤或者免疫細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)在CPS＜1%的患者中，免疫治療聯(lián)合化療組較化療組的OS延長(zhǎng)，而在CPS≥1%的患者中OS未見改善。然而，Gadgeel等[13]在一項(xiàng)單臂二期研究中選取有限可測(cè)量的數(shù)據(jù)比較發(fā)現(xiàn)，腫瘤基質(zhì)PD-L1表達(dá)患者的PEF和OS較未表達(dá)患者改善，中位PFS為6.5個(gè)月與1.3個(gè)月，中位OS為12.8個(gè)月與6.5個(gè)月，單基于此研究可得出PD-L1表達(dá)可能對(duì)療效有一定的預(yù)測(cè)潛力，但具體的相關(guān)性尚不清楚。上述兩個(gè)研究結(jié)果的不一致，PDL1表達(dá)是否對(duì)SCLC使用ICI聯(lián)合化療的OS起到預(yù)測(cè)作用仍有待商榷。EYNOTE-158[19]研究對(duì)PD-L1 CPS的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(CPS≥1%)與PD-L1表達(dá)陰性(CPS＜1%)患者相比有效緩解率分別為35.7%與6%，中位PFS為2.1個(gè)月與1.9個(gè)月，中位OS為14.6個(gè)月與7.7個(gè)月。由于SCLC腫瘤細(xì)胞PD-L1的總體表達(dá)水平較低[22]，目前PD-L1表達(dá)尚不能預(yù)測(cè)ICI治療的有效性，但在PD-L1表達(dá)的更廣泛評(píng)估中，CPS似乎具有預(yù)測(cè)價(jià)值，未來(lái)需要更大規(guī)模的研究就這一問(wèn)題進(jìn)行探索。

3.2 腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)Check Mate032[16-17]研究中，研究者使用配對(duì)的血液和腫瘤標(biāo)本采用全外顯子測(cè)序(WES)方法量化計(jì)算TMB，TMB≤142個(gè)(低)，≥143個(gè)且≤247個(gè)(中)，≥248個(gè)(高)。在nivolumab與nivolumab、ipilimumab聯(lián) 合 治 療中，低、中、高TMB的中位PFS分別為1.3、1.3和1.4個(gè)月與1.5、1.3和7.8個(gè)月；低、中、高TMB的中位OS分別為3.1、3.9和5.4個(gè)月與3.4、3.6和22個(gè)月。研究結(jié)果可以在一定程度上說(shuō)明具有較高TMB的患者獲得了更好的療效。但因可測(cè)的SCLC患者數(shù)量少，難以得出TMB是預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的可靠結(jié)論。IMPower133[7]研究定義了2個(gè)血液測(cè)量的TMB臨界值，分別為10、16 mut/Mb，得出結(jié)果相互矛盾。無(wú)論何種臨界值，在高血液測(cè)量的TMB和低血液測(cè)量的TMB中化療聯(lián)合免疫治療組均觀察到OS改善。因此血液測(cè)量的TMB在免疫治療聯(lián)合化療的評(píng)估中無(wú)法作為預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，但考慮用于分析的主要材料來(lái)源(腫瘤與血液)和分析技術(shù)之間的差異可能會(huì)影響結(jié)果，所以TMB仍然是我們需進(jìn)一步研究的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)[23-24]。

3.3 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞 KEYNOTE-028[18]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞與客觀緩解率和中位PFS相關(guān)。同時(shí)，有研究提出在ICI應(yīng)用前腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量高的SCLC患者預(yù)后較好[25-28]。Gadgeel等[13]研究發(fā)現(xiàn)基線循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)或治療期間循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化與中位PFS或中位OS之間無(wú)相關(guān)性。然而，一些前瞻性研究提示SCLC患者無(wú)論在化療前還是化療后，循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)越少提示預(yù)后較好[29]。因此關(guān)于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞在SCLC免疫治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步論證。

3.4 有無(wú)肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移 目前在SCLC的ICI研究中，關(guān)于OS的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)僅限于小樣本數(shù)據(jù)。無(wú)論腫瘤組織學(xué)如何，與無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者相比，有肝轉(zhuǎn)移患者在ICI中均未出現(xiàn)類似的OS改善[7，19]。同時(shí)，在IMPower133[7]試驗(yàn)中無(wú)癥狀且已接受過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移患者也可以入組，研究發(fā)現(xiàn)與無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者相比，腦轉(zhuǎn)移患者似乎無(wú)法從免疫治療聯(lián)合化療中獲益。但由于數(shù)據(jù)的局限，肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移作為臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)的可靠性有待商榷，仍需后續(xù)研究證實(shí)。

4 展望

綜上所述，隨著各項(xiàng)研究的不斷深入和探索，ICI在SCLC患者中的應(yīng)用逐漸成熟，越來(lái)越多的患者可以從免疫治療中獲益[30]。同時(shí)，關(guān)于免疫治療預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的研究[31-32]也至關(guān)重要，選擇獲益人群是有效免疫治療的重要組成部分。當(dāng)前SCLC相關(guān)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物尚不清晰，探索敏感有效的生物標(biāo)志物，進(jìn)行科學(xué)的指導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療，仍是我們未來(lái)需要努力的方向。希望隨著關(guān)于ICI治療SCLC臨床試驗(yàn)的開展，將為SCLC的治療提供更多有效的方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突