馮碩 張瑞巖

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的降脂治療以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為首要目標[1]，但仍有部分人群在LDL-C達標甚至低于目標值時存在較高的心血管風險，對冠心病的脂代謝治療提出了新的挑戰(zhàn)。

高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)是心血管保護因子。多項指南推薦具有動脈粥樣硬化高危風險的患者在降低LDL-C的同時，應保持較高水平的HDL-C[2]。臨床常用于升高HDL-C的藥物如煙酸、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑等，雖然能夠有效提高血清HDL-C水平達20%～25%[3]，但是在臨床研究中并沒有觀察到降低心血管事件的作用[4]，提示HDL-C水平的提高不等于HDL功能的提升。

HDL的主要功能有介導膽固醇流出和逆向轉(zhuǎn)運、抗氧化和抗炎[5]，其中膽固醇流出能力是指HDL介導ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A-1(ABCA-1)和清道夫受體B1(SR-B1)等受體，將膽固醇從巨噬細胞轉(zhuǎn)移出來的能力，是HDL抗脂質(zhì)沉積和動脈粥樣硬化的主要功能和機制[6]。測定膽固醇流出能力的方法是在體外將核素或熒光標記的膽固醇載入巨噬細胞內(nèi)后，加入患者血清，測定由HDL介導細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)移至細胞外液的比例[7]。

1 膽固醇流出能力與心血管疾病風險的關(guān)系

1.1 膽固醇流出能力與動脈粥樣硬化

在心血管疾病風險低危的年輕人群中，膽固醇流出能力與頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)呈負相關(guān)，并且該相關(guān)性獨立于HDL-C和載脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)水平[8]。近期有學者在1項納入2 282例健康青年人群的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，較高的膽固醇流出能力與較好的血流介導的動脈擴張功能(FMD)、頸動脈順應性和動脈彈性相關(guān)，提示膽固醇流出能力強對于動脈硬化的發(fā)生具有保護作用[9]。

1.2 膽固醇流出能力對遠期心血管風險的預測價值

膽固醇流出能力對于無心血管疾病人群遠期心血管風險預測價值已經(jīng)被證實。Rohatgi等[10]在一項納入2 924例無心血管疾病人群的隊列中發(fā)現(xiàn)，基線HDL-C水平與心肌梗死、卒中、冠狀動脈再血管化和心源性死亡的復合終點發(fā)生率無顯著相關(guān)性，但膽固醇流出能力與冠心病的發(fā)生呈顯著負相關(guān)(HR=0.33,95%CI：0.19～0.55)，其中膽固醇流出能力與HDL-C水平無顯著相關(guān)性。EPIC-Norfolk前瞻性隊列研究對1 749例無冠狀動脈疾病的患者的膽固醇流出能力水平進行了檢測，發(fā)現(xiàn)了該隊列人群的膽固醇流出能力每升高1個標準差(0.09)，冠心病的發(fā)病風險降低20%[11]。

1.3 膽固醇流出能力在冠心病中的應用價值

對于有心血管疾病高危因素和患有冠心病的患者來說，膽固醇流出能力的應用價值尚存在爭議。Ritsch等[12]在一項納入2 468例行冠狀動脈造影患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，膽固醇流出能力獨立于HDL，與心血管事件死亡率呈顯著的負相關(guān)性。Guerin等[13]發(fā)現(xiàn)，基線膽固醇流出能力是急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者生存率的強預測因子，具有較高膽固醇流出能力的患者在發(fā)生STEMI后6年的隨訪中全因死亡率較膽固醇流出能力最低的患者降低46%。然而，也有研究得出相反結(jié)果。Li等[14]在進行了冠狀動脈造影或冠狀動脈CTA的穩(wěn)定性冠心病人群中發(fā)現(xiàn)，膽固醇流出能力在經(jīng)過危險因素較正后，與CAD的發(fā)生率無顯著相關(guān)性；不僅如此，該研究中膽固醇流出能力增加與隨訪3年的心肌梗死、卒中和心血管事件的死亡率增加顯著相關(guān)(HR=1.85,95%CI：1.11～3.06)。但需要指出的是，這些研究中應用了不同的測量膽固醇流出能力的方法，對研究結(jié)論可能有一定的影響。

此外，有研究報道了膽固醇流出能力與冠狀動脈病變嚴重程度的相關(guān)性。Khera等[8]發(fā)現(xiàn)，膽固醇流出能力獨立于HDL-C和ApoA-Ⅰ水平，與冠狀動脈造影下的病變嚴重程度呈負相關(guān)。有學者在銀屑病患者中發(fā)現(xiàn)，膽固醇流出能力較低的患者冠狀動脈CTA評估的冠狀動脈非鈣化斑塊負荷更高，且這一結(jié)果同樣獨立于傳統(tǒng)心血管危險因素和HDL-C水平[15]。

以上研究結(jié)果提示，在用傳統(tǒng)方法評估的心血管疾病風險低危人群中，膽固醇流出能力基線水平低對于動脈粥樣硬化和遠期心血管疾病的發(fā)生，相較于HDL-C等指標，具有更強預測價值，可用于低危人群心血管疾病的早期篩查和識別。對于已經(jīng)確診冠心病，或需要進行冠狀動脈造影的人群來說，膽固醇流出能力與冠狀動脈病變嚴重程度相關(guān)，但其與冠心病和急性心肌梗死后心血管事件發(fā)生率的相關(guān)性仍存在爭議。

2 膽固醇流出能力的影響因素

糖尿病、全身炎性狀態(tài)、肥胖等諸多病理狀態(tài)會促進冠心病的發(fā)生和發(fā)展，而這些因素造成的HDL功能異常可能是參與這一過程的機制之一。Badeau等[16]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前女性不僅平均HDL-C水平高于男性，其膽固醇流出能力也更高，且這一結(jié)果獨立于HDL-C水平。此外，Ding等[17]發(fā)現(xiàn)肥胖患者膽固醇流出能力明顯降低，可能與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運受體ABCA1的表達減少有關(guān)。急慢性炎性狀態(tài)也會導致膽固醇流出能力降低[18]。事實上,研究發(fā)現(xiàn)膽固醇流出能力與白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)等炎性指標呈負相關(guān)[12]。此外，還發(fā)現(xiàn)膽固醇流出能力與總膽固醇水平、酒精攝入、體育鍛煉呈正相關(guān)，與年齡、吸煙、飽和脂肪酸攝入呈負相關(guān)[19]。

糖代謝對HDL膽固醇流出能力的影響受到廣泛關(guān)注。研究表明，高血糖使HDL-C和ApoA-Ⅰ過度糖基化，還影響巨噬細胞ABCA-1和SR-BI的表達[20]，導致膽固醇轉(zhuǎn)移能力受損，促進動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展[21]。體外研究表明，HDL-C糖基化伴有HDL-C氧化，也是膽固醇流出能力下降的機制之一[22]。多項臨床研究表明，糖尿病患者的膽固醇流出能力明顯降低，并且與冠心病的發(fā)病和預后相關(guān)[23]。然而，也有研究報道糖尿病患者的膽固醇流出能力升高[24]。因此，糖代謝與膽固醇流出能力的關(guān)系尚需進一步研究。

3 治療靶點的研究進展

如前所述，“更多即為更好”的觀點在HDL-C血脂異常中并不適用，因此，相關(guān)藥物研究除了觀察HDL-C水平的變化，對膽固醇流出能力的評價也至關(guān)重要。

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑是針對HDL-C脂代謝紊亂的治療藥物。然而DAL-OUTCOMES等臨床研究提示，雖然該類藥物能夠有效升高患者的HDL-C水平，但是對心血管事件或冠狀動脈病變進展并無改善，也沒有改善膽固醇流出能力的明確證據(jù)[25-26]。此外，煙酸能夠提高HDL-C的膽固醇流出能力，已有研究證實其能夠使患者獲益[27]。然而，薈萃分析提示煙酸并不能改善臨床事件[4]，而且不良反應較大，影響患者血糖控制，這限制了其使用[28]。

激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)通路的藥物可能能夠提高膽固醇流出能力。有研究表明，PPAR-γ激動劑吡格列酮能夠上調(diào) ABCA-1 膽固醇轉(zhuǎn)移受體，增加巨噬細胞膽固醇轉(zhuǎn)移能力[29]。接受吡格列酮治療的代謝綜合征患者，12周后膽固醇流出能力平均升高11.3%，顯著高于安慰劑組[8]。然而，由于噻唑烷二酮類藥物有潛在加重心力衰竭、導致體質(zhì)量增加等不良反應，其在冠心病合并糖尿病中的應用可能受限[30]。經(jīng)PPAR-α激動劑非諾貝特治療8周，患者HDL-C水平升高且ABCA1介導的膽固醇轉(zhuǎn)移能力增強[31]；也有研究得出相反結(jié)論，發(fā)現(xiàn)經(jīng)非諾貝特治療雖然能夠升高HDL-C，但是并不能提高膽固醇流出能力[32]。然而，上述研究樣本量較小，且未能夠?qū)π难苁录M行分析，證據(jù)不充分，這類藥物是否能通過提高膽固醇流出能力使患者獲益仍不確定。

4 小結(jié)

性別、年齡、肥胖、炎性狀態(tài)和糖尿病等多種因素均可能導致膽固醇流出能力受損，參與冠心病的發(fā)生和發(fā)展。臨床上，膽固醇流出能力獨立于HDL-C水平，對于心血管疾病低危人群的遠期風險預測以及對于冠心病的預后判斷具有潛在價值?，F(xiàn)有的藥物治療雖然能提高HDL-C，但不能有效改善膽固醇流出能力。未來可進行更深入的亞組分析，探索膽固醇流出能力在冠心病療效監(jiān)測和危險因素控制中的臨床價值，研究新的藥物靶點以干預膽固醇流出能力，改善冠心病患者的臨床預后。