雷玲芳，張麗，汪小惠，王穎彥

(1.海南省中醫(yī)院藥學(xué)部，?？?570203；2.廣東省中醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510120)

1 病例介紹

患者，女，77歲。因“氣促、胸悶、心悸加重”于2019年5月21日廣東省中醫(yī)院治療。既往擴張型心肌病、心律失常(植入復(fù)律除顫器CD)、心力衰竭4年余，規(guī)律服用酒石酸美托洛爾片(6.25 mg，bid)，鹽酸胺碘酮片(0.2 g，qd)，鋁鎂匹林Ⅱ(1片，qd)，阿托伐他汀鈣片(10 mg，qn)，病情穩(wěn)定；高血壓病史14年余，未規(guī)律服藥及檢測血壓，收縮壓最高超過160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。查體：精神疲倦，氣促，活動后加重，半臥位，伴胸悶心悸，頭痛，無頭暈，偶見少許腹脹，雙下肢水腫，胃納差。實驗室檢查：BNP前體3 173.0 pg·mL-1；TNT 0.03 μg·L-1；心酶：LDH 247.0 U·L-1，UA 439.0 μmol·L-1；血常規(guī)：RBC 4.2×1012·L-1，Hb 110.0 g·L-1，WBC 8.6×109·L-1，PLT 254×109·L-1；急診生化：Glu 9.06 mmol·L-1，Cr 87.0 μmol·L-1；尿常規(guī)：尿白細(xì)胞酯酶(1+)，尿白細(xì)胞計數(shù)145個·μL-1；血脂：LDL-C 2.83 mmol·L-1，HDL-C 0.89 mmol·L-1，TC 3.08 mol·L-1；HCY 31.7 μmol·L-1；糖化血紅蛋白6.7%；糞便常規(guī)潛血。心臟彩超：起搏器置入術(shù)后，全心増大，結(jié)合臨床考慮擴張型心肌病，主動脈硬化。動態(tài)心電圖：竇性心動過緩，人工心臟起搏器(工作模式DDD)，頻發(fā)房性期前收縮(短陣房性心動過速)，頻發(fā)室性期前收縮，可見發(fā)作性ST-T異常。入院診斷為：急性心力衰竭、擴張型心肌病(自動除顫器植入術(shù)后)、冠狀動脈粥樣硬化、心律失常頻發(fā)室性期前收縮。給予口服鹽酸貝那普利片(10 mg，qd)、呋塞米片(20 mg，tid)、螺內(nèi)酯片(20 mg，qd)、酒石酸美托洛爾片(6.25 mg，bid)、鹽酸胺碘酮片(0.2 g，qd)、鋁鎂匹林(Ⅱ)片(1片，qd)、瑞舒伐他汀鈣片(10 mg，qn)。經(jīng)對癥治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)。5月23日，患者血壓偏低(99/63 mmHg)，停用鹽酸貝那普利片(前日服藥時間8：00)，改用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(Novartis Pharma Stein AG，進(jìn)口藥品注冊證號：H20170344，批號：TR624)25 mg，bid控制心衰，其余治療不變。當(dāng)日12：00首次服用沙庫巴曲纈沙坦鈉片，約2 h后，患者出現(xiàn)輕度周身皮膚瘙癢癥狀，未予重視。當(dāng)晚20：00第2次服用該藥，約1 h后患者瘙癢難耐并伴有形似麻疹樣紅色皮疹高出皮膚，芝麻大小，均勻稀疏散在頭部及四肢。告知醫(yī)生，結(jié)合藥物調(diào)整及患者病情癥狀，考慮為沙庫巴曲纈沙坦鈉片所致不良反應(yīng)，當(dāng)晚立即停用該藥，替換成鹽酸貝那普利(5 mg，qd)治療，其余治療方案不變，同時給予氯雷他定片10 mg，口服對癥處理?；颊甙Y狀逐漸減輕，至次日晨已未見皮疹，患者自述無瘙癢癥狀。此后，患者皮膚過敏癥狀未再發(fā)生。

2 討論

本例患者既往無特殊過敏史，在其他治療方案不變的情況，調(diào)整使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片后出現(xiàn)皮膚瘙癢，再次服用瘙癢加重并伴有皮疹，停用該藥后皮膚過敏癥狀未再發(fā)生。皮疹及瘙癢癥狀的出現(xiàn)與沙庫巴曲纈沙坦鈉片的使用時間順序合理，再次使用癥狀加重，停藥后癥狀未再發(fā)生，根據(jù)“藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價”可以判斷為患者皮膚瘙癢和皮疹的出現(xiàn)是該藥所致不良反應(yīng)。

沙庫巴曲纈沙坦是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，在射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭(HFrEF)中的療效和安全性均較ACEI類藥物依那普利具有明顯優(yōu)勢[1]。近幾年多國指南逐步將該藥列為心力衰竭的首選推薦[2-3]。該藥常見不良反應(yīng)主要為血管性水腫、高鉀血癥、低血壓、腎損傷等[1，4]。2017年11月，美國FDA修改沙庫巴曲纈沙坦說明書，在[不良反應(yīng)]項中增加“超敏反應(yīng)，包括皮疹、瘙癢和過敏反應(yīng)”。但國內(nèi)說明書至今尚無這條。以“沙庫巴曲纈沙坦” “沙庫巴曲”“纈沙坦”“LBQ657(沙庫巴曲唯一代謝產(chǎn)物)”“LCZ696(沙庫巴曲纈沙坦研究階段代號)” “瘙癢”“皮疹”“過敏”為關(guān)鍵詞檢索CNKI、萬方及PubMed 數(shù)據(jù)庫，未見沙庫巴曲纈沙坦及沙庫巴曲相關(guān)成分導(dǎo)致皮膚相關(guān)不良反應(yīng)的報道，僅見少許案例報道纈沙坦致相關(guān)類似不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為藥疹[5-7]、大皰性類天皰瘡[8-9]、光敏皮疹[10]、蕁麻疹[11]、皮膚瘙癢[12]等。

沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致皮膚瘙癢等過敏癥狀的具體機制尚不明確，該藥是由沙庫巴曲和纈沙坦按1：1的比例結(jié)合而成[13]。沙庫巴曲吸收后經(jīng)肝臟代謝成唯一產(chǎn)物L(fēng)BQ657[14-15]，LBQ657為腦啡肽酶抑制劑，會間接導(dǎo)致機體內(nèi)的腦啡肽酶底物的濃度升高，目前尚無證據(jù)證明相關(guān)底物濃度升高會導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。同時，國內(nèi)外尚無沙庫巴曲及其代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657相關(guān)不良反應(yīng)報道。纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可以選擇性阻斷 AT1受體。AT1是導(dǎo)致血壓升高的受體，其效應(yīng)包括血管收縮，水鈉潴溜，交感神經(jīng)激動，醛固酮釋放以及細(xì)胞的生長和增生。與其有關(guān)的不良反應(yīng)最常見的是頭痛、頭暈、乏力等，少見蕁麻疹等皮膚反應(yīng)[16]。纈沙坦導(dǎo)致皮疹的發(fā)生率僅為0.2%[6]。據(jù)推測，其導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)的可能機制是選擇性阻斷AT1受體觸發(fā)了免疫機制[7]。AT1受體主要分布于血管、心臟、腎臟、大腦和腎上腺皮質(zhì)[17]，但皮膚上，包括基底上皮細(xì)胞及小汗腺和頂分泌腺亦有發(fā)現(xiàn)AT1亞型的血管緊張素Ⅱ受體[18]。因此，有理由推測該患者發(fā)生皮膚瘙癢的不良反應(yīng)可能是沙庫巴曲纈沙坦中纈沙坦成分所導(dǎo)致。

根據(jù)以上分析，沙庫巴曲纈沙坦可能與ARB類藥物存在交叉過敏的情況。因此，建議在臨床應(yīng)用中如若發(fā)現(xiàn)皮膚方面不良反應(yīng)注意考慮交叉過敏的情況。一旦懷疑是沙庫巴曲纈沙坦所致不良反應(yīng)，建議停藥處理，并根據(jù)患者不良反應(yīng)具體情況對癥藥物處理，同時應(yīng)結(jié)合患者病情考慮選用ACEI等其他類別藥物代替治療。