陳俊安 張林潮

（柳州市柳鐵中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 柳州，545007）

在過去的20 多年，抑制RAAS 系統(tǒng)使腎小球內(nèi)壓降低，進而降低尿蛋白并使腎功能衰竭的進展得到延緩，為DN 患者提供了治療依據(jù)[1]。SGLT2 抑制劑作為目前市場上的一種新型的口服降糖制劑，可能存在潛在的腎臟保護作用，它通過阻止鈉、葡萄糖在腎小管的重吸收，促進尿鈉、尿糖的排出，為降低DN早期高濾過提供了基礎(chǔ)。本文就這兩類藥物在防治糖尿病腎病中的治療進展，及兩者協(xié)同作用對糖尿病腎病的影響及安全性進行綜述。

1 DN 的發(fā)病機制

DN 是指由糖尿病引起的腎損傷，主要包括 eGFR（腎小球濾過率）< 60 ml/min/1.73 m2或者尿白蛋白與肌酐比值（UACR）> 30mg/g 持續(xù)超過 3 個月[2]。DN 的發(fā)病由多種因素引起，糖代謝異常及血流動力學(xué)障礙被認為是多種因素當(dāng)中兩種主要的發(fā)病機制。

2 ACEI/ARB 與糖尿病腎病

DN 早期的主要病理特征是腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細胞外基質(zhì)的進行性積聚; 后期為腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化。臨床上早期可表現(xiàn)為腎小球濾過率減少，然后出現(xiàn)微量白蛋白尿、動脈血壓升高、蛋白尿和體液潴留，最終導(dǎo)致腎衰竭。蛋白尿是2 型糖尿病患者腎功能和心血管功能不良的預(yù)測因素。減少蛋白尿可降低發(fā)生腎功能衰竭和心血管事件的風(fēng)險[3]。

ACEI/ARB 是目前臨床常見的用于拮抗RAAS 的藥物。RAAS在人體內(nèi)廣泛存在，發(fā)揮著調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡及循環(huán)血壓的作用，除了存在于循環(huán)系統(tǒng)外，在心臟、腎臟及神經(jīng)等組織器官中均有局部RAAS 參與維持臟器血循環(huán)及對損傷和炎癥的血管反應(yīng)。ACEI/ARB 保護糖尿病患者腎臟的機制主要為：控制血壓，減少蛋白尿；減少 AngⅡ（血管緊張素Ⅱ）的生成和抑制緩激肽降解，相對擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球囊內(nèi)壓，從而減輕腎小球高濾過；減少足細胞凋亡；抑制腎組織局部炎性因子的生成，減輕腎臟細胞的肥大和增殖并減少細胞外基質(zhì)的生成；抑制局部成纖維細胞和巨噬細胞的活化，延緩腎間質(zhì)纖維化。早期使用ACEI/ARB 可以預(yù)防糖尿病腎病的進展，相關(guān)研究[4]指出，ACEI 類藥物可以顯著減少微量白蛋白尿向大量蛋白尿的轉(zhuǎn)化，延緩糖尿病腎病進程，早期甚至可以將其逆轉(zhuǎn)。

3 SGLT2 抑制劑與糖尿病腎病

3.1 SGLT2 發(fā)展簡介

腎臟在維持體內(nèi)葡萄糖的平衡上起著重要作用，正常腎小球每天濾過大約180g 葡萄糖，但被濾過的葡萄糖中的大部分都被近端腎小管重吸收，因此每天隨尿液排出的葡萄糖不到0.5g。負責(zé)重吸收腎臟原尿中的葡萄糖的轉(zhuǎn)運蛋白主要是（SGLTs 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白）。抑制 SGLT2 則有助于葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持，因此選擇性抑制SGLT-2 的藥物更具有臨床意義。

3.2 SGLT2 抑制劑在DN 中的作用機制

改善腎小球高濾過：在糖尿病早期階段，腎小球的血液動力學(xué)變化有超濾和高灌注，二者在DN 發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。DN早期腎臟改變?yōu)槟I臟擴大、腎小球肥大、超濾、進行性蛋白尿。腎小球超濾可能增加腎功能受損或發(fā)展為蛋白尿的風(fēng)險，加速DN 進展。Thomas 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，腎臟超濾的始動因素為 SGLT2受到刺激，導(dǎo)致近端小管Na+重吸收增加，到達遠曲小管的小管液中Na+濃度降低、有效循環(huán)血容量下降，刺激致密斑感受器，此時腎小球濾過率( GFR) 增加將誘發(fā)一系列生理反應(yīng)，導(dǎo)致管球反饋系統(tǒng)被激活，腎小球旁器中腺苷生成減少，入球小動脈擴張、腎血流量增加，GFR 恢復(fù)正常。

降低尿酸：Zoppini[6]等研究中發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與糖尿病腎臟病密切相關(guān)，伴高尿酸血癥者糖尿病腎病發(fā)生率較未伴高尿酸血癥者明顯上升，是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。高尿酸血癥不僅是腎功能損害的標志，血尿酸本身亦可引起腎臟病變。高尿酸血癥致尿酸鹽結(jié)晶于腎臟組織沉積，從而導(dǎo)致腎臟小動脈內(nèi)膜受損及間質(zhì)慢性炎癥，使腎臟功能損害加重，故積極降低血清UA 水平可能延緩DN 病情發(fā)展。

降低UACR：UACR 作為腎臟損傷的標志物，也直接造成腎損傷，是慢性腎臟病進展為終末期腎臟病（ESRD）的重要危險因素。SGLT2 抑制劑可以短期、長期降低UACR。Fioretto P 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)達格列凈治療第1 周開始，UACR 明顯減少; 在104周時，安慰劑校正后達格列凈5 mg 和10 mg 治療者UACR 分別減少了43.8%和57.2% 。

4 ACEI/ARB 與SGLT2 抑制劑聯(lián)合治療糖尿病腎病

ACEI/ARB 與SGLT2 抑制劑對糖尿病合并糖尿病腎病患者在減少腎小球高濾過、高灌注、減少尿蛋白方面均得到認可，為目前糖尿病腎病治療的一線藥物。王紅等[8]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用厄貝沙坦加達格列凈組患者血脂水平、免疫指標均優(yōu)于但用達格列凈組，且24 h 尿蛋白水平明顯降低，機體尿白蛋白排泄率明顯升高，且不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸降低。

5 結(jié)語

糖尿病腎病是目前人類生命健康的重要威脅之一，糖尿病腎病的治療在全球范圍內(nèi)日益受到重視，ACEI/ARB 和SGLT-2抑制劑是目前治療糖尿病腎病的一線藥物，有研究表明該兩種藥物聯(lián)合使用治療DN 優(yōu)于單用其中一類藥物，但目前兩類藥物聯(lián)用治療糖尿病腎病的作用機制尚未明確，是否減少ESRD 發(fā)生率及聯(lián)合使用過程中的安全性等問題尚缺乏大規(guī)模、多中心的臨床研究，需要進行更深入的研究來證實。