中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值與卵圓孔未閉患者卒中相關(guān)性研究

潘雙杰　何遠(yuǎn)宏　趙源征　朱迎慧　晁志文

[關(guān)鍵詞] 卵圓孔未閉;隱源性卒中;中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

[中圖分類號] R747? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）18-0091-04

Research on the correlation between neutrophil to lymphocyte ratio and stroke in patients with patent foramen ovale

PAN Shuangjie? ?HE Yuanhong? ?ZHAO Yuanzheng? ?ZHU Yinghui? ?CHAO Zhiwen

Department of Neurology， The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou? ?450052， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between neutrophil to lymphocyte ratio （NLR） and stroke risk in patients with patent foramen ovale. Methods A total of 102 patients diagnosed as patent foramen ovale in the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University from March 2018 to March 2020 were included retrospectively and consecutively. And there were 40 patients （39.22%） with stroke， while 62 patients （60.78%） without stroke. Within 24 hours after admission， related examinations were completed， including blood routine and blood biochemistry， coagulation， cranial imaging， transcranial Doppler bubble test （cTCD） and right heart contrast echocardiography， and the NLR value was calculated. According to the results of cTCD， the patients with patent foramen ovale were divided into the small volume shunt group， the medium volume shunt group and the large volume shunt group. The risk of stroke and the severity of neurological deficit after stroke were compared in different groups. Results The higher the NLR， the greater the risk of stroke （2.98±1.46 vs 1.96±1.17， P=0.03）. The more volume shunt of patent foramen ovale， the higher the risk of stroke （χ2=7.34， P=0.025）， and the more severe the symptoms of neurological deficit after stroke （χ2=6.20， P=0.045）. Conclusion This research suggests that the increase of NLR in patients with patent foramen ovale may be related to cryptogenic stroke. The more volume shunt of foramen ovale， the more severe the symptoms of neurological deficit after stroke.

[Key words] Patient foramen ovale; Cryptogenic stroke; Neutrophil to lymphocyte ratio

缺血性腦卒中具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率及高死亡率等特點，嚴(yán)重影響著人類的身體健康。目前，仍有30%缺血性腦卒中患者病因無法明確，稱為隱源性腦卒中（cryptogenic stroke，CS）[1]。隱源性腦卒中存在多種病因，包括卵圓孔未閉（patentforamen ovale，PFO）、隱匿性陣發(fā)性房顫及其他房性心臟病等，PFO合并房間隔動脈瘤、深靜脈血栓、血液高凝狀態(tài)等，均可增加PFO的致病性[2]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PFO 與卒中的關(guān)系十分密切，PFO 可能是卒中的獨立危險因素[1]，目前cTCD成為篩查PFO的重要手段，其敏感性及特異性均較高，通過cTCD篩查出隱源性卒中患者越來越多，其中PFO患者高達(dá)40%～50%[3]。有研究報道，炎癥反應(yīng)在缺血性卒中的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用，并證實了炎性反應(yīng)在其中的作用機(jī)制[4，5]。但對于炎癥反應(yīng)在卵圓孔未閉合并卒中的患者中的作用機(jī)制尚不明確，本研究目的是為探討NLR比值與不同分型卵圓孔未閉患者發(fā)生卒中的風(fēng)險及卒中后神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組方法

回顧性連續(xù)納入2018年3月至2020年3月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院診斷為卵圓孔未閉的患者102例，其中有40例（39.22%）有中風(fēng)，而62例（60.78%）沒有中風(fēng)。根據(jù)cTCD結(jié)果將卵圓孔未閉患者分為：小量分流組：1～10個微氣泡;中量分流組：11～25個微氣泡;大量分流組：>25個微氣泡[2]?；颊呷朐?4 h內(nèi)完善相關(guān)檢查，包括血常規(guī)和血生化、凝血等，NLR值是血常規(guī)中中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值。記錄兩組患者的基線資料如：年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等基礎(chǔ)疾病、煙酒史等，對比不同組間不同分流程度發(fā)生卒中的風(fēng)險，按是否出現(xiàn)卒中，分為有卒中組和無卒中組，發(fā)生卒中患者采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS量表）評價神經(jīng)功能缺損程度，并對發(fā)生卒中的PFO患者按不同分流程度評估神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)cTCD檢查確診的卵圓孔未閉-右向左分流（PFO-RLS）陽性患者;將cTCD推泡后25 s內(nèi)出現(xiàn)微氣泡者視為PFO-RLS 陽性，25 s內(nèi)不出現(xiàn)微氣泡者視為PFO-RLS 陰性。②合并卒中患者需符合WHO 規(guī)定的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT 或磁共振（MRI）證實;腦梗死病因分型為不明原因型，即隱源性腦卒中（Cryptogenicstroke，CS）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他先天性心臟病或其他明確原因的卒中患者、有不能耐受發(fā)泡試驗疾患（如嚴(yán)重心肺功能衰竭、妊娠等）、無法配合屏氣試驗檢查的患者。

本研究通過了鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院倫理委員會的倫理審查。入組對象或其委托人均簽署知情同意書。所有患者均行血常規(guī)、血生化等常規(guī)化驗、頸部血管超聲、雙下肢血管超聲、頭顱CT 或磁共振（MRI）等檢查排除常見腦卒中病因。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料以百分率（%）表示，符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，分流程度與隱源性腦卒中相關(guān)采用c2檢驗及趨勢檢驗。顯著性水平α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組基線資料比較

三組患者入院時傳統(tǒng)腦血管病危險因素比較見表1，結(jié)果提示：在傳統(tǒng)危險因素年齡、性別、吸煙、飲酒及糖尿病、冠心病、高血壓等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 NLR比值與PFO患者卒中發(fā)生風(fēng)險相關(guān)性比較

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在PFO患者中有卒中患者與無卒中患者相比比值偏高（2.98±1.46 vs. 1.96±1.17），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03），提示PFO患者中NLR值越高，發(fā)生卒中風(fēng)險越大。

2.3 PFO分流程度與卒中發(fā)生風(fēng)險比較

對PFO合并卒中患者按分流程度及神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行趨勢性卡方檢驗結(jié)果見表2，提示PFO患者中隨分流程度增加，發(fā)生卒中的風(fēng)險越高（χ2=7.34，P=0.025），卒中后神經(jīng)功能缺損程度越重（χ2=6.20，P=0.045）。

3 討論

有研究證實，炎癥反應(yīng)不僅可促進(jìn)缺血性卒中的發(fā)生，而且在缺血性卒中發(fā)生后，血管的缺血-再灌注可使大量炎性因子釋放[6，7]，從而加劇缺血腦組織的損傷; 中性粒細(xì)胞作為炎性指標(biāo)中的研究熱點，雖然有較高的靈敏度，但易受外界因素干擾，特異度明顯降低;淋巴細(xì)胞作為白細(xì)胞中的另一重要組分，在免疫系統(tǒng)的調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用，且其計數(shù)一般不受多種疾病干擾，是一種相對穩(wěn)定的且容易獲得的炎癥指標(biāo)。因此，很多學(xué)者提出NLR作為一種新型的炎性指標(biāo)來評估病情，NLR是一種容易獲得的反映免疫系統(tǒng)狀態(tài)的指標(biāo)，與很多疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[8]。部分研究顯示NLR可作為反映全身系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的指標(biāo)，且其與缺血性卒中患者的預(yù)后相關(guān)[9，10]。中性粒細(xì)胞作為炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，在人體循環(huán)中也是最豐富的白細(xì)胞群。腦組織缺血后可釋放強(qiáng)烈的炎癥趨化因子，促使白細(xì)胞活化并使其向炎癥部位的遷移[11]，在缺血性卒中發(fā)生后的1～2 d，缺血區(qū)炎癥細(xì)胞顯著聚集，加重神經(jīng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，因此導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷[12]。在全球范圍內(nèi)，根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)、傷害和風(fēng)險因素研究的估計，卒中是導(dǎo)致死亡和傷殘調(diào)整后壽命年（DALY）的主要原因之一，其中約85%是缺血性的[13]。有30%缺血性腦卒中患者病因無法明確，稱為隱源性腦卒中（CS），隱源性腦卒中是指經(jīng)過各種評估之后仍不能確診病因的腦卒中，為常見的腦卒中亞型，占所有腦卒中的10%～40%[14]。多項病例對照研究發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉（PFO）可能是隱源性腦卒中的常見病因，可能的機(jī)制為靜脈到動脈的反常栓塞，PFO是常見的心臟解剖變異，卵圓孔原發(fā)隔與繼發(fā)隔未融合，遺留的較小裂隙被稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO），成年人中PFO檢出率為25%～34%[15，16]。隱源性腦卒中（PFO患者）的發(fā)病機(jī)制：存在深靜脈血栓高風(fēng)險的患者（如長期臥床、骨折制動、高凝狀態(tài)），正常情況下，靜脈血栓通過右心進(jìn)入肺循環(huán)，形成肺栓塞;在PFO的患者中，由于右心房與左心房至今的房間隔缺損，右心壓力增高時可出現(xiàn)右向左分流（right to leftshunt，RLS），靜脈血栓可經(jīng)未閉卵圓孔進(jìn)入左心，再由動脈系統(tǒng)流入體循環(huán)，從而造成動脈血管栓塞，即反常栓塞[13]。國內(nèi)外研究顯示，隱源性腦卒中患者的右向左分流發(fā)生率顯著增加，且綜合分析比較腦卒中各種其他危險因素得出，右向左分流為不明原因卒中的獨立影響因素，右向左分流量越大，發(fā)生隱源性腦卒中的可能性越大[17，18]。本研究顯示，PFO患者（102例）中卵圓孔卒中發(fā)生率40例（39.22%），綜合分析其他危險因素后顯示卵圓孔大小與隱源性腦卒中的發(fā)生情況具有明顯正相關(guān)性，這與國內(nèi)外許多研究結(jié)果一致。隱源性腦卒中大量分流23例（53.48%），明顯高于小量分流4例（20.00%），因此分流量大的PFO患者更易發(fā)生缺血性腦卒中，且PFO合并卒中患者中，大量分流患者卒中后NIHSS評分明顯高于小量分流患者（P=0.045）。本研究由于樣本量小，為單中心回顧性研究，缺乏無右向左分流的陰性對照，因此存在一定局限性，研究結(jié)果仍需多中心前瞻性研究進(jìn)一步證實。

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（收稿日期：2021-01-12）