張乾坤 張月紅

【摘要】目的? 系統(tǒng)評價纖溶酶對進展性腦梗死治療效果。方法 以“纖溶酶”、“進展性腦梗死”和“進展性缺血性卒中”關(guān)鍵詞，檢索2004年1月至2021年3月檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed和相關(guān)數(shù)據(jù)庫，按照納入排除的標準進行選擇文獻，最終選擇9篇文獻。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 ①9項有效性研究提示合并效應(yīng)量OR=4.39，95%CI（2.10，4.92），Z=5.37，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。②9項顯效性研究提示合并效應(yīng)量OR=1.76，95%CI（1.37，2.26），Z=4.42，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。③美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表評分提示合并效應(yīng)量WMD=-3.29，95%CI（-3.68，-2.90），Z=16.3，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。納入各組均無致死性出血，提示纖溶酶使用較為安全。結(jié)論 纖溶酶能有效改善進展性腦梗死預(yù)后，對進展性腦梗死治療效果較好。但是本研究納入文獻質(zhì)量較低，且缺乏相關(guān)外文文獻，存在一定偏倚，故一定程度影響可信度;期待更多高質(zhì)量、長期、大樣本研究證實該項結(jié)論。

【關(guān)鍵詞】纖溶酶;進展性腦梗死;效果;神經(jīng)功能缺損量表;Meta分析

【中圖分類號】R338.23? ?【文獻標識碼】A? ?【文章編號】2026-5328（2021）07-012-03

腦梗死是腦血管病中的最常見類型，是嚴重的致死、致殘性疾病。腦梗死的治療以溶栓最為有效，由于時間窗、醫(yī)院條件的限制，實際工作中能夠溶栓的病人較少;其中又以進展性腦梗死較為常見;進展性腦梗死在臨床治療中較為棘手，其致死率和致殘率均較高，值得每一個神經(jīng)科醫(yī)生重視。現(xiàn)代藥理學研究證明[1]，纖溶酶具有獨特的降纖、解聚、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、促進側(cè)枝循環(huán)建立等多重作用，能快速恢復(fù)缺血半暗帶血供、縮小梗死面積。腦梗死急性期病情如果進展盡快使用纖溶酶能夠較好地促進腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)，較好地改善其預(yù)后。既往腦梗死病情進展可使用的藥物有限，纖溶酶能否改善進展性腦梗死預(yù)后尚缺乏系統(tǒng)評價。本研究采用Meta分析方法對纖溶酶治療進展性腦梗死進行文獻綜述的系統(tǒng)評價，以便更加有效地評價其在進展性腦梗死中的作用。

1? 資料與方法

1.1? 研究對象 中文文獻檢索以“纖溶酶”、“進展性腦梗死”或“進展性缺血性卒中”關(guān)鍵詞，英文文獻檢索以“plasminogen”or“Fibrinolytic enzyme”，“progressive cerebral infarction” or “progressive ischemic stroke”為關(guān)鍵詞，檢索2004年1月至2018年3月的中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed和相關(guān)數(shù)據(jù)庫。

1.2? 納入標準? ①進展性腦梗死的診斷標準符合我國第四屆腦血管病學術(shù)會議修訂的診斷標準：經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實，起病6h后經(jīng)正規(guī)治療在1周以內(nèi)病情仍有進行性加重。②提供治療前、后患者的美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表（ national institute of health stroke scale，NIHSS） 評分。③臨床療效的評定標準參照腦卒中患者的NIHSS評分標準和臨床療效評定標準進行，其中，臨床療效判定依據(jù)為NIHSS評分的減少幅度，減少90% 以上認為基本痊愈，減少46%～90%認為顯著進步，減少20%～45% 認為進步，減少不足 20% 或神經(jīng)功能缺損評分增高認為無效[2]。

1.3? 排除標準? ①除常規(guī)用藥外，治療組聯(lián)合其他干預(yù)藥物的;②綜述、基礎(chǔ)研究等相關(guān)文獻;③重復(fù)文獻;④描述性研究。

1.4? 療效判定標準? ①有效： 將基本痊愈、顯著進步以及進步合并為有效，其余合并為無效; ②顯效： 將基本痊愈、顯著進步合并為顯效。

1.5? 統(tǒng)計學方法? 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。若檢驗無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并分析。若研究間有異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2? 結(jié)果

2.1? 文獻概況

2.1.1? 文獻檢索結(jié)果? 最初電子檢索到47篇文獻，經(jīng)過逐層篩選，依據(jù)納入排除標準有38篇文獻被排除，最后有9篇文獻被納入。9篇文獻中具體到神經(jīng)功能缺損評分的有6篇（見表1）

2.1.2? 文獻質(zhì)量分析? 納入研究的文獻均描述了隨機分組，未描述盲法。

2.2? Meta分析結(jié)果

2.2.1? 有效性分析? 共納入9個研究，異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示無明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性（x2=3.11， P = 0.93 ），采用固定效應(yīng)模型 Meta 分析。綜合檢驗結(jié)果：合并效應(yīng)量OR=4.39，95%CI（2.10，4.92），Z=5.37，P<0.05，其差異有統(tǒng)計學意義，提示纖溶酶有效治療進展性腦梗死總體有效性優(yōu)于對照組。（圖1）

2.2.2? 顯效性分析? 共納入9個文獻，同質(zhì)性分析提示異質(zhì)性稍大（x2=18.19，P=0.02），采用隨機效應(yīng)模型分析，綜合結(jié)果提示，合并效應(yīng)量OR=1.76，95%CI（1.37，2.26），Z=4.42，P<0.05，提示纖溶酶治療進展性腦梗死有效性優(yōu)于對照組（圖2）。

2.2.3? 神經(jīng)功能缺損評分? 9篇文獻中有6篇提到神經(jīng)功能缺損評分，同質(zhì)性檢驗提示同質(zhì)性較好（x2=7.11，P=0.21），采用固定效應(yīng)模型。綜合結(jié)果檢驗，合并效應(yīng)量WMD=-3.29，95%CI（-3.68，-2.90），Z=16.3，P<0.05，提示纖溶酶可有效改善進展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損評分（圖3）。

2.3? 不良反應(yīng)? 納入的9篇文獻均提及不良反應(yīng)有1例體積牙齦出血未停藥，給予對癥處理后緩解;1例體積頭暈頭痛，給予減慢滴速后好轉(zhuǎn)，其余各例均未提及明顯不良反應(yīng)，提示纖溶酶治療安全性較高。

2.4? 發(fā)表偏倚分析? 圖形左半部分存在部分缺如，提示此次研究存在一定的偏倚，可能存在部分陰性結(jié)果（圖4）。

3? 討論

3.1? 纖溶酶治療進展性腦梗死效果分析? 進展性腦梗死是臨床中常遇到的難題，主要表現(xiàn)在腦梗死患者過程中在治療過程中病情出現(xiàn)惡化，其原有的神經(jīng)功能進一步喪失[12]。進展性腦梗死治療比較困難，患者以及家屬常產(chǎn)生誤會以及失望，導致患者治療信心的喪失，甚至產(chǎn)生醫(yī)療糾紛[13]。進展性腦梗死可能的發(fā)病原因是[14]： 動脈粥樣硬化;動脈血栓脫落或者心臟血栓脫落;原位血栓蔓延;大血管狹窄的基礎(chǔ)上發(fā)生遠端血流減少;繼發(fā)的腦水腫加重神經(jīng)功能損傷;感染、高血糖、難以控制的高血壓等加重神經(jīng)功能損傷。腦梗死患者的纖溶酶原、凝血因子Ⅹ等致凝因子活性明顯亢進，纖維蛋白原濃度增高，血液黏稠度增加[15]。腦梗死患者普遍存在機體內(nèi)存在凝血功能的過度亢進，進展性腦梗死患者變化尤為明顯，血漿纖維蛋白原的過度升高促進了血栓在血管內(nèi)的進一步擴大，造成動脈血管以及側(cè)支循環(huán)的阻塞，導致了腦梗死患者癥狀的進一步加重[16]。血漿纖維蛋白原是是血栓形成的高危因素[17][18]。纖溶酶能夠使纖維蛋白原和纖維蛋白分解為小分子片段。纖溶酶是一種外源性蛋白酶，能影響血液粘度及血流速度，一方面可以降解機體最新形成的血栓纖維蛋白，從而減少血栓的形成;另一方面其形成E碎片，其特異性較強，能競爭性地抑制凝血酶的活性，抑制血小板的聚集和粘附[19][20][21]。纖溶酶能夠直接誘導血管內(nèi)皮細胞釋放出組織型纖維蛋白激活物（t-PA）。t-PA能夠選擇性地和血栓表面的纖維蛋白結(jié)合;纖溶酶對結(jié)合后的纖維蛋白有較高的親和力，能夠降解纖維蛋白酶原為纖溶酶[22]，從而達到間接溶栓的作用;從而改善血液血液流動性，降低血液黏度，抑制紅細胞的聚集，防止血栓增大，提高紅細胞的變形能力，從而改善微循環(huán)，增加毛細血管血供[23]。纖溶酶能夠促進缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的建立，對毛細血管再生有積極作用，可改善缺血區(qū)微循環(huán)[24]。纖溶酶還擁有神經(jīng)營養(yǎng)作用，可以營養(yǎng)并修復(fù)受損細胞，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)[25]。纖溶酶在體內(nèi)的半衰期較長，可以達到6.3h，一次給藥24小時后，血液流變學項指標仍有改善，藥物有足夠的時間隨血液循環(huán)到腦梗死病灶。纖溶酶溶栓不僅不會引起過度的纖溶，從而能夠有效避免以往溶解血栓的同時有出血的副作用。綜上所述，對于進展性腦梗死病人，纖溶酶是較好的替代品。

Meta分析指的是對某一個特定的研究問題的多中心研究結(jié)果進行薈萃分析的過程，其明顯增大了樣本量，減少了隨機誤差所造成的假陰性、假陽性的可能性，增大了檢驗效能，進而為臨床上某些不確定問題提供較為可靠的結(jié)論[26]。本次Meta分析意義在于纖溶酶用于進展性腦梗死患者，能否改善功能缺損，共納入9個研究，分別對其中的有效性、顯效性及神經(jīng)功能缺損評分進行Meta分析，結(jié)果顯示纖溶酶對于進展性腦梗死效果較好，能有效組織腦梗死進展，值得在臨床上推廣。

3.2? 不良反應(yīng)? 在納入的9篇文獻中，1篇報告發(fā)生非致死性出血，未停止給予纖溶酶，單純給予對癥處理后明顯緩解;1篇文獻報道有頭暈頭暈，給予減慢低速后明顯好轉(zhuǎn);各篇文獻均未報道致死性出血等較為明顯的副作用，最終提示纖溶酶治療安全性較高。

3.3? 局限性? Meta分析屬于觀察性研究，因而其結(jié)果一定程度上會受到偏移、混雜等多種因素的影響而導致其可能不夠準確。本分析所納入的9個研究均提到為隨機對照試驗，屬于隨機分組，但是所有研究均未明確指出是否采用分配隱藏，未提及是否雙盲，其研究設(shè)計及質(zhì)量可能存在部分不足，導致納入文獻質(zhì)量可能偏低，一定程度影響文獻質(zhì)量;另外，本Meta分析中納入地區(qū)人群、患者精神狀態(tài)、性別、體重等各種因素可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響;由于未檢索到外文文獻，國內(nèi)文獻質(zhì)量可能相對較差，以及可能的陰性結(jié)果文獻未發(fā)表，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響;采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏移，顯示部分倒漏斗圖不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，另外纖溶酶對進展性腦梗死遠期療效如何未作具體研究，未檢測患者遠期療效可能也影響結(jié)果的準確性。

總之，本Meta分析結(jié)果顯示纖溶酶可有效阻止進展性腦梗死患者臨床癥狀進展，為進展性腦梗死的治療提供了一種嶄新的有效的選擇。不可否認，目前對纖溶酶治療進展性腦梗死的臨床研究均存在不同程度的設(shè)計及質(zhì)量上的問題，各種對照試驗不夠嚴謹，故仍需要開展更多嚴謹?shù)牡拇髽颖?、多中心隨機對照臨床試驗以獲得進一步的證據(jù)，并對其安全性作進一步的評估。

4 參考文獻：

[1] 全國第四屆腦血管學術(shù)會議.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準及臨床療效評定標準[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381-383.

[2] 徐英楨.纖溶酶輔助治療進展性缺血性腦卒中26例[J].醫(yī)藥導報.2009，（7）：875-876.

[3] 李子淵，王翔.纖溶酶聯(lián)合治療進展型腦梗死患者的療效觀察[J].熱帶醫(yī)學雜志.2012，（8）：1004-1006.

[4] 石國霰，趙子赫，李應(yīng)華，蔣盼.纖溶酶治療 86 例缺血性進展性卒中的臨床療效及安全性觀察（J）.湖南中醫(yī)藥大學學報2016/專集：國際數(shù)字醫(yī)學會數(shù)字中醫(yī)藥分會成立大會暨首屆數(shù)字中醫(yī)藥學術(shù)交流會論文集 2015.22（9）：412-415.

[5] 趙洪鑒， 陳加容. 纖溶酶治療進展性腦梗死30例臨床觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2010， 17（11）：61-62.

[6] 高秀菊.纖溶酶治療進展性腦梗死的療效觀察[J].微循環(huán)學雜志.2005，（4）.

[7] 劉愛菊，劉衛(wèi)民，王愛枝.纖溶酶治療進展性腦梗死的療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志.2006，（5）：80-81.

[8] 閆鵬， 姜玲.纖溶酶治療進展性腦梗死的臨床觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志， 2011， （4）：98-99.

[9] 宋大偉，于紅日，宋忠舉.纖溶酶治療進展性腦梗死療效觀察[J].黑龍江醫(yī)學.2015，（5）：557.

[10]紀德玉.纖溶酶治療進展性腦梗死的臨床療效評價[J].中國傷殘醫(yī)學， 2014（11）：129-130.

作者簡介：張乾坤，男，漢族，1991年10月出生，河南商丘人，神內(nèi)碩士研究生，現(xiàn)在住院醫(yī)師，，研究方向：腦血管病。