MicroRNAlet-7家族調(diào)控的腫瘤靶基因研究進(jìn)展

賴洪林 詹成林

【摘要】MicroRNAs（miRNAs）可通過抑制mRNA的翻譯調(diào)控蛋白表達(dá)，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)受MiRNA let-7（MiR-let-7）家族調(diào)控的腫瘤基因，本文對(duì)腫瘤細(xì)胞中受miRNA let-7家族調(diào)控的靶基因展開討論，為腫瘤的基因治療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】MiRNA;let-7;靶基因;RAS;HMGA2;;C-myc

【中圖分類號(hào)】R246.5? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A? ?【文章編號(hào)】2026-5328（2021）07-072-01

MicroRNAs （miRNAs）是一類長(zhǎng)度在20-22 bp的小分子非編碼RNA，通過與mRNA的3’端非編碼區(qū)相互作用，誘導(dǎo)mRNA的降解，抑制翻譯，從而抑制蛋白表達(dá)。MiRNAs幾乎在所有細(xì)胞過程中都發(fā)揮重要作用，且已被證明在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起調(diào)控作用[1]。MiRNA let-7（MiR-let-7）家族最早在秀麗隱桿線蟲中被發(fā)現(xiàn)，迄今為止，已經(jīng)鑒定出九個(gè)成員（let-7a，7b，7c，7d，7e，7f，7g，7i，miR-98和miR-202），let-7家族在腫瘤細(xì)胞中普遍表達(dá)下調(diào)，通過不同靶點(diǎn)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的更新和分化[2]。本文就MiR-let-7家族調(diào)控的腫瘤相關(guān)靶基因予以簡(jiǎn)要綜述。

1? MiR-let-7調(diào)控的腫瘤靶基因：RAS

原癌基因RAS基因突變引發(fā)的腫瘤約占人類腫瘤的30%，RAS-MAPK通路的激活是最常見的腫瘤誘發(fā)原因之一，而MiR-let-7可直接靶向該通路中的RAF1 mRNA，下調(diào)其在肺癌、乳腺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的表達(dá)[3]。Hameiri-Grossman等檢測(cè)到在骨肉瘤細(xì)胞中l(wèi)et-7表達(dá)下調(diào)，在轉(zhuǎn)染let-7模擬物和抑制劑后，檢測(cè)到let-7和RAS蛋白的表達(dá)水平及其下游靶標(biāo)p-ERK之間存在反向關(guān)聯(lián)，研究表明let-7負(fù)調(diào)控RAS[4]?？梢?，RAS是let-7調(diào)控的靶基因之一。

2 MiR-let-7調(diào)控的腫瘤靶基因：HMGA2

HMGA2（high mobility group A2）也叫高遷移蛋白A2，是一種非組蛋白染色體基因，主要參與基因的轉(zhuǎn)錄和增殖分化的調(diào)控，保證腫瘤細(xì)胞的獨(dú)立生長(zhǎng)和遷移。因此，在蛋白編碼基因和非編碼RNA水平上，HMGA2的高表達(dá)會(huì)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。Li等發(fā)現(xiàn)在肺癌組織中HMGA2的表達(dá)明顯高于正常癌旁組織，但是將有效劑量的let-7引入腫瘤細(xì)胞，可降低HMGA2的表達(dá)[5]。Song等研究以let-7的代表成員let-7a進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了miRNA let-7a的下調(diào)和HMGA2的上調(diào)促進(jìn)了喉癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，而let-7a在喉癌中負(fù)向調(diào)控HMGA2的表達(dá)[6]。

3 MiR-let-7調(diào)控的腫瘤靶基因：C-myc

C-myc蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控下游基因?qū)е录?xì)胞增殖，參與蛋白質(zhì)生物合成，腫瘤細(xì)胞代謝，抑制抑癌基因的表達(dá)。Yang等發(fā)現(xiàn)C-myc基因3'UTR序列中存在let-7b結(jié)合位點(diǎn)，轉(zhuǎn)染let-7b模擬物可以靶向下調(diào)C-myc，提高化療耐藥胃癌細(xì)胞的藥物敏感性[7]。Ning等研究發(fā)現(xiàn)let-7d與卵巢癌C-myc mRNA的表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)，C-myc是腫瘤抑制因子let-7d的直接靶點(diǎn)[8]。

4 MiR-let-7調(diào)控的其他腫瘤靶基因

Let-7靶向RNA結(jié)合蛋白IGF2BP1（IMP1），該蛋白在多種腫瘤細(xì)胞中顯著上調(diào)，let-7通過調(diào)控Wnt信號(hào)來抑制細(xì)胞增殖，也可直接下調(diào)一些腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)控因子蛋白，如IGF1。另外HMGA1、IGF2BP2、HIF3A、ARID3A和E2F5也是腸穩(wěn)態(tài)下let-7的靶基因[9]。

5 結(jié)語

MiR-let-7在腫瘤組織中表達(dá)下調(diào)，也可被作為潛在的生物標(biāo)記物，研究let-7家族在腫瘤組織中的靶基因，有助于未來基于分子靶點(diǎn)的治療。然而腫瘤靶基因繁多，所以仍需要我們不停探索。

參考文獻(xiàn)：

[1]Shanmugapriya N， Sasidharan S. MicroRNA deregulation and cancer and medicinal plants as microRNA regulator[J]. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine，2020，10（2）：47.

[2]Guan J， Guo S， Liu M. Let-7 Family miRNAs Represent Potential Broad-Spectrum Therapeutic Molecules for Human Cancer[J]. Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy，2015，06（3）：1-6.

[3]Masliah-Planchon J， Garinet S， Pasmant E. RAS-MAPK pathway epigenetic activation in cancer： miRNAs in action[J]. Oncotarget，2016，7（25）：38892-38907.

[4]Hameiri-Grossman M， Porat-Klein A， Yaniv I， et al. The association between let-7， RAS and HIF-1α in Ewing Sarcoma tumor growth[J]. Oncotarget，2015，6（32）：33834-33848.

[5]Li XX， Di X， Cong S， et al. The role of let-7 and HMGA2 in the occurrence and development of lung cancer： a systematic review and meta-analysis[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（23）：8353-8366.

[6]Song FC， Yang Y， Liu JX. Expression and significances of MiRNA Let-7 and HMGA2 in laryngeal carcinoma[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（21）：4452-4458.

[7]Yang X， Cai H， Liang Y， et al. Inhibition of c-Myc by let-7b mimic reverses mutidrug resistance in gastric cancer cells[J]. Oncol Rep，2015，33（4）：1723-1730.

[8]Ning YX， Luo X， Xu M， et al. Let-7d increases ovarian cancer cell sensitivity to a genistein analog by targeting c-Myc[J]. Oncotarget，2017，8（43）：74836-74845.

[9]Mizuno R， Kawada K， Sakai Y. The Molecular Basis and Therapeutic Potential of Let-7 MicroRNAs against Colorectal Cancer[J]. Can J Gastroenterol Hepatol，2018（1）：5769591.

作者簡(jiǎn)介：賴洪林（1992—），女，漢族，四川瀘州人，碩士研究生，藥師，研究方向?yàn)槟[瘤藥理學(xué)。