肖安喜，吳雄健

1.江西省贛州市贛南醫(yī)學(xué)院，江西贛州 341000；2.江西省贛州市贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西贛州 341000

肝硬化具備較高的發(fā)病率，隨著肝硬化患者病情的不斷發(fā)展，可能導(dǎo)致肝部惡性病變，危及患者的生命。在肝硬化群體中，急性腎損傷的發(fā)病率為20%左右[1]。肝硬化合并急性腎損傷的致病因素較為復(fù)雜，以往研究報道認為，肝硬化并發(fā)急性腎損傷的發(fā)生主要受到機體腎臟血流灌注不足與血管舒縮物質(zhì)異常等因素的影響，其均屬于血管舒張機制，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化并發(fā)急性腎損傷的發(fā)生同樣受到非血管舒張機制的影響，包括炎癥因子、腹內(nèi)高壓、膽紅素與膽汁酸、相對腎上腺功能不全等因素，通過分析肝硬化并發(fā)急性腎損傷的發(fā)病機制，對于疾病防治以及促進患者疾病預(yù)后改善均具有重要的作用[2]。該文就總結(jié)肝硬化并發(fā)急性腎損傷的非血管舒張機制研究進展。

1 炎癥因子對肝硬化合并急性腎損傷的影響

當機體發(fā)生肝硬化后會明顯破壞肝細胞結(jié)構(gòu)，并減弱kupffer細胞的功能，使單核細胞以及中性粒細胞功能發(fā)生異常，若患者出現(xiàn)腹水癥狀，則腸壁發(fā)生水腫，增加腸道的通透性，腹腔內(nèi)腸道細菌數(shù)量明顯增加，從而使細菌易位與感染發(fā)生風(fēng)險提高，特別是容易使患者出現(xiàn)自發(fā)性細菌性腹膜炎。大量研究報道顯示，肝硬化患者發(fā)生細菌感染后，其出現(xiàn)腎功能損傷的風(fēng)險也會提高[3-4]。有學(xué)者通過選取肝硬化患者200例，對其臨床資料進行回顧性分析，結(jié)果顯示合并急性腎損傷與全身炎癥反應(yīng)綜合征的患者共68例，患者的住院病死率為66%，表明全身炎癥反應(yīng)綜合征在肝硬化合并急性腎損傷中是對預(yù)后產(chǎn)生影響的獨立因素[5]。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的全身炎癥反應(yīng)綜合征發(fā)生率為30.5%，全身炎癥反應(yīng)綜合征與血清肌酐水平升高存在相關(guān)性[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者腎功能損傷的發(fā)生和細菌感染存在明顯相關(guān)性，且患者3個月生存率低至25.0%，表明在肝硬化合并急性腎損傷的發(fā)生過程中，炎癥反應(yīng)充當著重要的角色[7]。肝硬化并發(fā)急性腎損傷的炎癥反應(yīng)過程可能導(dǎo)致炎癥因子、免疫復(fù)合物以及化學(xué)介質(zhì)出現(xiàn)，而炎癥因子以腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Toll樣受體4（TLR4）、白細胞介素-6（IL-6）與白細胞介素-17A（IL-17A）為主。

1.1 TNF-α與IL-6對肝硬化合并急性腎損傷的影響

當肝硬化患者機體發(fā)生感染癥狀時，會導(dǎo)致其血流動力學(xué)發(fā)生紊亂，引發(fā)高動力循環(huán)衰竭，降低機體外周血管的阻力，增加心排出量，低反應(yīng)性血管加壓素可使機體炎性細胞因子水平提高，包括IL-6、TNF-α等。肝硬化患者機體出現(xiàn)感染與細菌易位后，會對TNF-α與IL-6予以釋放，對巨噬細胞或樹突狀細胞產(chǎn)生作用，進而導(dǎo)致一系列炎癥反應(yīng)，使患者機體腎小管上皮細胞發(fā)生凋亡，并增加活性氧含量，使局部出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟受到的損傷進一步加重。有研究報道顯示，當肝硬化患者發(fā)生感染癥狀后，腎功能損傷的發(fā)生率為25%，同時患者機體血清內(nèi)TNF-α與IL-6水平高于未發(fā)生感染的肝硬化患者[8]。有研究選取肝硬化合并自發(fā)性細菌性腹膜炎患者120例，同時選取未發(fā)生感染的肝硬化腹水患者80例，結(jié)果顯示，肝硬化合并自發(fā)性細菌性腹膜炎患者的腎功能損傷發(fā)生率為40%，同時其血清TNF-α水平為（175.40±15.20）ng/mL，IL-6水平為（56.70±5.23）pg/mL，均高于未發(fā)生感染的肝硬化腹水患者的TNF-α水平為 （133.28±13.47）ng/mL，IL-6水平為（33.85±4.10）pg/mL[9]。也有資料報道稱，采用TNF-α拮抗劑治療后，肝硬化患者的血清TNF-α水平明顯降低，可使患者腎功能受到的損傷得以減輕[10]。上述研究報道均表明，在肝硬化并發(fā)急性腎損傷的過程中，TNF-α與IL-6屬于炎癥反應(yīng)過程中重要的炎癥因子。

1.2 TLR4對肝硬化合并急性腎損傷的影響

TLR4的表達部位主要在機體免疫細胞以及腎實質(zhì)細胞內(nèi)，其是對內(nèi)毒素脂多糖應(yīng)答進行介導(dǎo)的主要受體，在激活TLR4后，可增加炎癥介質(zhì)釋放，并促使白細胞出現(xiàn)遷移浸潤，將固有免疫及獲得性免疫予以激活，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，由此使機體腎臟組織受到損傷。有研究報道稱，肝硬化發(fā)生后，患者體內(nèi)肝組織中的門管區(qū)肝細胞以及膽管上皮細胞存在的TLR4的表達提高[11]。有研究人員采用內(nèi)毒素脂多糖來建立羊腎損傷的模型，在采用內(nèi)毒素脂多糖注射后，動物模型的尿量與肌酐清除率降低，為其采用內(nèi)毒素脂多糖抑制劑注射后，動物模型的尿量以及肌酐清除率明顯提高，表明內(nèi)毒素脂多糖抑制劑可將內(nèi)毒素脂多糖引發(fā)的腎臟損傷減輕，可能和阻斷TLR4信號途徑有關(guān)，但對于其具體的作用機制，還需要進一步開展分析[12]。有學(xué)者為成年雄性SD大鼠開展膽道結(jié)扎處理，使其成為肝硬化并發(fā)急性腎損傷大鼠模型，結(jié)果顯示，相較于單純膽道結(jié)扎組，采用內(nèi)毒素脂多糖的肝硬化組具備更高的近端腎小管TLR4蛋白表達，血肌酐水平明顯提高[13]。采用諾氟沙星預(yù)防性應(yīng)用后，TLR4蛋白表達減輕，表明肝硬化大鼠出現(xiàn)腸道細菌易位后，其更容易發(fā)生腎功能損傷，當腎功能受到損傷后，近端腎小管的TLR4表達提升[14]。有研究選取肝硬化患者70例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者共15例，當患者機體存在腎損傷且合并感染癥狀時，尿液內(nèi)的TLR4水平明顯升高，通過實施腎組織活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎小管內(nèi)存在的TLR4水平明顯升高，尿液內(nèi)的TLR4和血肌酐水平升高存在明顯相關(guān)性，表明在肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的過程中，TLR4發(fā)揮著重要的作用[15]。

1.3 IL-17A對肝硬化合并急性腎損傷的影響

IL-17A是由T淋巴細胞內(nèi)CD4+T細胞亞群產(chǎn)生的炎性因子，其在機體炎癥反應(yīng)以及自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。腸道Paneth細胞可對IL-17A進行合成與釋放，IL-17A可與TNF-α產(chǎn)生協(xié)同功效，增加致炎作用，使機體炎癥反應(yīng)加重，并增加腎功能受到的損傷。有研究報道稱，當腸組織受到損傷后，會促使Paneth細胞凋亡，對IL-17A進行釋放，使細菌易位情況加重，并使多臟器功能受到的損傷變得更為嚴重[16]。有研究稱，相較于單純腸損傷組，應(yīng)用IL-17A中和抗體或IL-17A缺乏組的肝臟以及腎功能損傷更為輕微，當腸組織受到損傷后，出現(xiàn)的IL-17A會影響肝臟與腎臟的損傷程度[17]。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)，當肝臟發(fā)生缺血或出現(xiàn)再灌注后，當腎功能出現(xiàn)損傷后，腸Paneth細胞的IL-17A分泌明顯增加，采用IL-17A中和抗體后再采用腫瘤壞死因子注射，小鼠的病死率低于單純采用腫瘤壞死因子注射組[18]。在將小鼠的IL-17A受體基因敲除后，采用10μg腫瘤壞死因子注射，相較于未敲除IL-17A受體基因的小鼠，基因敲除組具備更高的存活率，表明將小鼠的IL-17A基因敲除后，其不容易受到腫瘤壞死因子誘導(dǎo)而發(fā)生炎癥反應(yīng)，可使腎臟受到的損傷減輕，提示在肝硬化并發(fā)急性腎損傷的過程中，IL-17A在病理生理機制方面具備著重要作用[19]。

2 腹內(nèi)高壓對肝硬化合并急性腎損傷的影響

當肝硬化患者的疾病處于失代償期時，其發(fā)生腹水的風(fēng)險大，腹水的出現(xiàn)會提高腹腔內(nèi)壓力，減少機體腎血流量，提高腎靜脈壓以及血管阻力，從而損傷腎小球與腎小管的功能，甚至可導(dǎo)致患者發(fā)生少尿、氮質(zhì)血癥與多臟器功能損傷[20]。有研究報道稱，在肝硬化合并急性腎損傷的患者群體中，腹腔內(nèi)高壓的出現(xiàn)可能是受到體內(nèi)靜脈淤血引發(fā)的腎小球濾過率降低的影響[21]。有研究選取肝硬化腹水合并急性腎損傷的患者，為其開展積極針對性治療，結(jié)果顯示在實施穿刺放腹水以及白蛋白替代治療后，患者機體腹內(nèi)壓由治療前的（21.60±2.50）mmHg降低至（13.50±1.80）mmHg，同時患者的動脈阻力指數(shù)降低，尿量與肌酐清除率明顯升高。通過分析可知，患者機體腎功能受到的損傷可能和肝硬化腹水導(dǎo)致的腹內(nèi)壓提高存在關(guān)聯(lián)[22]。有資料發(fā)現(xiàn)，在為肝硬化腹水患者實施穿刺治療后，其機體血清肌酐水平明顯降低，且24 h肌酐清除率提高，患者機體腎功能受到的損傷得以減輕[23]。上述研究報道均表明在肝硬化并發(fā)急性腎損傷過程中，腹腔內(nèi)高壓屬于重要的影響因素。

3 膽紅素與膽汁酸對肝硬化合并急性腎損傷的影響

肝硬化發(fā)生后，患者自身機體的肝細胞受到損傷，導(dǎo)致其對于膽紅素的攝取、結(jié)合及排泄均出現(xiàn)障礙，由此增加患者機體血清膽紅素與膽汁酸濃度，使腎小管管腔內(nèi)的膽紅素蓄積增加，促使腎小管上皮細胞發(fā)生變性壞死[24]。有研究報道稱，小鼠在接受膽管結(jié)扎術(shù)治療后第5天，尿中膽汁酸水平會呈現(xiàn)峰值狀態(tài)，小鼠的尿流速率提高，尿滲透壓以及尿鈉排泄率降低，腎小管上皮細胞發(fā)生脫落的情況，損傷近曲小管的完整性，導(dǎo)致腎小管發(fā)生壞死[25]。學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，對膽汁淤積引發(fā)腎損傷的動物模型實施膽管結(jié)扎處理，術(shù)后2個月，動物模型的腎臟體積顯著縮小，且血清尿膽素水平明顯升高，腎小管發(fā)生阻塞與擴張的情況，血清膽汁酸水平的提高受到腎小管上皮細胞損傷的影響，表明膽汁淤積是引發(fā)肝硬化患者發(fā)生腎小管上皮細胞損傷的主要因素[26]。有研究，通過分析88例黃疸患者的臨床資料，結(jié)果顯示肝腎綜合征的發(fā)生率為30%，其中腎小管膽汁管型的占比達到85%，膽汁管型患者的膽紅素以及結(jié)合膽紅素水平均較高，因此其認為，膽紅素與膽汁酸水平過高可能是引發(fā)肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷的重要因素[27]。

4 相對腎上腺功能不全對肝硬化合并急性腎損傷的影響

當肝硬化患者的病情發(fā)展到較為嚴重程度時，其容易出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的情況。近年來，有研究學(xué)者提出“肝-腎上腺綜合征”概念，在終末期肝硬化患者中，腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率為10%左右，腎上腺皮質(zhì)功能不全會影響肝功能損傷程度，從而使肝臟具備的合成、代謝與儲備功能均受到明顯影響[28]。有資料顯示，腎上腺皮質(zhì)功能異常表明肝硬化病情預(yù)后不良，會增加患者的病死率[29]。目前研究報道中，對于肝硬化腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生的機制，尚無統(tǒng)一定論。大多數(shù)學(xué)者認為，腎上腺皮質(zhì)功能的降低主要是由于肝硬化發(fā)生后，kupffer細胞具備的活性降低，門體分流，從而提高內(nèi)毒素與炎癥介質(zhì)水平，進而導(dǎo)致腎上腺激素合成受到影響，肝臟無法合成足夠的膽固醇，肝硬化的出現(xiàn)引發(fā)循環(huán)障礙使腎上腺血流呈現(xiàn)為低灌注，從而使腎上腺皮質(zhì)具備的功能受到影響[30]。

相對腎上腺功能不全發(fā)生后會提高機體血皮質(zhì)醇水平，從而導(dǎo)致其無法與機體應(yīng)激需求相滿足，引發(fā)“相對不足”，其可能是使肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的重要原因，同時受到循環(huán)功能障礙、血漿腎素活性、動脈壓降低、去甲腎上腺素水平儀細菌炎癥感染的影響，認為相對腎上腺皮質(zhì)功能不全，或許是導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的重要發(fā)病機制。當肝硬化發(fā)展到終末期，患者容易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，當患者的心臟結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生異常，則可能發(fā)生肝硬化性心肌病。有研究認為，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平降低，會對心肌細胞表面具備的β腎上腺素能受體數(shù)量產(chǎn)生影響，使心臟出現(xiàn)纖維化，并對心臟具備的收縮功能產(chǎn)生影響，降低心臟循環(huán)功能，這可能是導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的相關(guān)因素[31]。有研究選取非危重失代償肝硬化患者286例，其中腎上腺功能不全發(fā)生率為26%，腎上腺功能不全患者的血尿素氮、去甲腎上腺素及血漿腎素活性升高，而平均動脈壓降低。通過開展3個月時間隨訪，結(jié)果顯示相較于具備正常腎上腺功能的患者，腎上腺功能異常的患者具備更高的感染率、嚴重膿毒癥與病死率，表明在肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷的過程中，相對腎上腺功能不全屬于重要的致病因素[32]。

5 小結(jié)

在肝硬化并發(fā)急性腎損傷的過程中，非血管舒張機制屬于重要的發(fā)病機制，其涉及復(fù)雜的因素，包括炎癥因子、腹內(nèi)高壓、膽紅素與膽汁酸、相對腎上腺功能不全等，通過了解肝硬化并發(fā)急性腎損傷的發(fā)病機制，對肝硬化并發(fā)急性腎損傷的預(yù)防、早期識別以及處理均具有重要的意義，可使肝硬化并發(fā)急性腎損傷患者獲取肝移植的可能性提高，降低患者的病死率。