白 莎 楊 爽 郝春艷

(山西醫(yī)科大學1 第一臨床醫(yī)學院臨床醫(yī)學系,2 第一醫(yī)院老年病科,太原市 030000，電子郵箱：81523167@qq.com)

【提要】 動脈粥樣硬化斑塊的形成是心腦血管疾病發(fā)病的主要機制，斑塊的不穩(wěn)定性與腦卒中、冠心病的發(fā)生有關(guān)。血清炎性標志物在篩查動脈粥樣硬化斑塊易損性中具有重要價值，而目前大量的研究表明血尿酸參與斑塊的形成并可作為預(yù)測斑塊穩(wěn)定性的有效生物學指標。本文就血尿酸與動脈粥樣硬化斑塊關(guān)系的研究進展進行綜述。

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)已成為臨床上判斷心腦血管疾病危險程度的重要因素，其病變程度可有效反映機體內(nèi)部各種因素所致的血管病變。大量的基礎(chǔ)實驗及臨床研究表明，動脈血管粥樣斑塊形成甚至斑塊的進一步出血及脫落是由血管內(nèi)膜慢性炎癥所致[1]。識別AS不穩(wěn)定斑塊是臨床預(yù)測腦卒中、急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)生的有效手段，血管內(nèi)超聲、光學干涉斷層成像等侵入性的檢查手段可準確判斷血管內(nèi)斑塊情況[2]，但臨床依從性不高，一般不作為判斷血管內(nèi)斑塊情況的首選檢查方法。目前臨床上主要通過動脈血管多普勒超聲檢查及血清炎癥標志物的檢測識別斑塊性質(zhì)以進一步評估患者的病情進展[3]。有研究表明，血尿酸具有氧化及抗氧化的雙重作用，參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)，血尿酸高水平常提示AS斑塊有出血傾向[4]。本文就血尿酸與AS斑塊相關(guān)性的研究進展進行綜述。

1 血尿酸的生成與排泄

尿酸是嘌呤化合物代謝的終產(chǎn)物，如果嘌呤代謝過程紊亂就會增加高尿酸血癥的發(fā)生率。2017年中國高尿酸血癥專家共識[5]表明，在日常飲食下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性≥420 μmol/L，女性≥357 μmol/L，即稱為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。攝入高嘌呤食物是促進血尿酸生成的原因之一，可增加血尿酸水平，但機體的血尿酸主要由內(nèi)源性代謝途徑產(chǎn)生，參與該途徑的酶包括磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和黃嘌呤氧化酶等。磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶、黃嘌呤氧化酶濃度、活性升高，或者次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的濃度、活性降低均會增加血尿酸水平[6]。尿酸主要通過腎小管上皮細胞排泄，參與尿酸轉(zhuǎn)運的蛋白基因突變、基因多態(tài)性變化和腎臟功能障礙等都可導致尿酸排泄障礙。有一項針對日本人群的研究發(fā)現(xiàn)，SLC22A12基因(腎小管上皮細胞編碼的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白URAT1的編碼基因)的變異可導致血尿酸水平減少[7]，提示參與尿酸代謝的相關(guān)基因具有多樣性。

2 血尿酸在AS斑塊形成中的病理生理機制

2.1 血尿酸調(diào)節(jié)膽固醇代謝,促進脂質(zhì)蓄積 HDL水平的降低及LDL、三酰甘油和血尿酸水平的增加是AS斑塊形成的危險因素[8]。研究發(fā)現(xiàn)，尿酸水平的升高可促進斑塊中LDL氧化及脂質(zhì)的過氧化[9]。Nishi等[10]的研究表明，斑塊中氧化LDL的增高會增加動脈粥樣斑塊破裂易損的風險。脂質(zhì)的蓄積在AS斑塊形成早期階段發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，該過程中產(chǎn)生大量的氧自由基參與炎性反應(yīng)，促進了AS的形成，同時伴隨細胞因子、蛋白酶的釋放，從而降解纖維帽的膠原基質(zhì)，促使斑塊變脆、破裂,影響其穩(wěn)定性,最終導致腦血管事件的發(fā)生[11]。劉明玉[12]采用氧嗪酸鉀建立大鼠HUA模型，發(fā)現(xiàn)甘油磷脂代謝通路與糖基磷脂?；煎^定生物合成通路是與高尿酸相關(guān)的脂質(zhì)代謝通路，通路的異常使HUA大鼠更易出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂。

2.2 血尿酸誘導血管內(nèi)皮功能障礙,參與血管平滑肌細胞增殖和遷移 高水平的尿酸可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶蛋白的表達，導致一氧化氮的生成減少，從而導致血管內(nèi)皮細胞功能障礙[13]。有學者對高尿酸模型大鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，電壓敏感和有機陰離子轉(zhuǎn)運通道使尿酸鹽進入平滑肌細胞(smooth muscle cell,SMC),可導致大鼠腎小球面積增生，有機陰離子轉(zhuǎn)運抑制劑可抑制尿酸鹽的吸收、SMC的增殖和單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)的表達[14]。血尿酸刺激內(nèi)皮細胞生成趨化因子與黏附分子的生成，兩者共同促進SMC遷移、黏附，同時促使浸潤的單核巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎⑶耶a(chǎn)生細胞因子，誘導細胞凋亡，進一步促使血管狹窄和斑塊的不穩(wěn)定性[15]。

2.3 血尿酸激活炎癥通路 炎癥在動脈粥樣斑塊的產(chǎn)生和發(fā)展進程中發(fā)揮重要的作用，其中炎癥介質(zhì)MCP-1是AS及血管疾病重要的趨化因子，血尿酸對SMC有直接的促炎作用，并且可促進SMC中MCP-1的表達[16]。血尿酸還可刺激單核細胞產(chǎn)生白細胞介素1β、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α[17]。Liang等[18]的研究表明，核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)是參與免疫反應(yīng)、細胞凋亡、炎癥的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在AS斑塊形成中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。血尿酸參與了NF-κB的激活并且增強了NF-κB DNA結(jié)合效力，有研究表明，可溶性血尿酸可增強小鼠體內(nèi)固有的炎性反應(yīng)，促使AS進展；同時血尿酸誘導SMC中C反應(yīng)蛋白的生成，進而參與AS斑塊形成[13]。

2.4 血尿酸促進血管鈣化形成 動脈血管鈣化是其硬化病變的一個主要過程，斑塊內(nèi)膜鈣化是其破裂的一個重要危險因素[19]。Yur′eva等[9]的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與動脈壁沉積鈣鹽的顆粒大小呈正相關(guān)，與鈣鹽的密度呈負相關(guān)，鈣鹽沉積于血管壁是血管鈣化的病理過程，其可導致血管壁僵硬度增加與順應(yīng)性降低。血管鈣化伴隨AS可導致心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率。

2.5 血尿酸促進血栓形成 血栓的形成與AS斑塊密切相關(guān)。高水平的血尿酸可促進尿酸結(jié)晶的析出，增加血液黏度、誘發(fā)血漿5-羥色胺釋放、增加血小板數(shù)量、誘導體內(nèi)血小板的激活，從而促進血栓形成，誘發(fā)或增加冠狀動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率，甚至增加腦卒中、心肌梗死等心腦血管疾病的發(fā)生。

3 血尿酸在AS斑塊中的相關(guān)研究

3.1 體內(nèi)外實驗研究 Kushiyama等[20]給予敲除載脂蛋白E基因的小鼠口服別嘌呤醇(黃嘌呤氧化還原酶抑制劑)，結(jié)果顯示小鼠主動脈及主動脈根部的脂質(zhì)蓄積和鈣化得到改善。此外，敲掉小干擾RNA介導的黃嘌呤氧化還原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)基因后，經(jīng)乙?；疞DL或極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)處理的鼠J774.1細胞(科研實驗使用的單核細胞巨噬細胞)向泡沫細胞的轉(zhuǎn)化受到抑制；相反，XOR的過表達促進了J774.1細胞向泡沫細胞的轉(zhuǎn)化[20]。XOR基因敲除后，J774.1細胞中的重組人類固醇受體RNA激活因子1、B類Ⅰ型清道夫受體、B類Ⅱ型清道夫受體和VLDL受體水平降低，ABCA1(ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1編碼基因)和ABCG1(ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1編碼基因)的表達增加，從而抑制AS的形成[20]。此外，別嘌呤醇可減少泡沫細胞所產(chǎn)生的炎性細胞因子[21-23]。以上結(jié)果表明血尿酸參與AS斑塊的形成[20]，XOR抑制劑可預(yù)防AS斑塊的形成。

3.2 臨床研究

3.2.1 血尿酸水平與頸動脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系:AS是腦梗死及其他血栓性事件的根本原因，腦梗死的發(fā)生與AS特別是頸部AS斑塊的穩(wěn)定性有密切相關(guān)性[24]。顧漢沛等[25]的研究顯示，腦梗死患者頸動脈斑塊發(fā)生率為71.4%,其中不穩(wěn)定斑塊占51.3%,斑塊指數(shù)與脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、同型半胱氨酸和血尿酸水平均呈顯著正相關(guān)，且血脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、同型半胱氨酸和血尿酸水平升高與AS及斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)。還有研究表明，血尿酸在AS斑塊形成的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，并可作為監(jiān)測AS的炎癥指標[26]。也有研究表明，急性缺血性腦卒中患者血尿酸與頸部AS斑塊穩(wěn)定性呈正相關(guān),降尿酸藥物可預(yù)防和控制AS斑塊所致的血栓事件發(fā)生[27]。

3.2.2 血尿酸水平與冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系:郭華濤等[28]的研究顯示，血尿酸水平、頸動脈內(nèi)中膜厚度值與冠心病患者的冠脈病變狹窄程度、冠脈病變支數(shù)、冠脈病變嚴重程度及斑塊的不穩(wěn)定性呈正相關(guān)。袁寧等[29-32]的臨床研究顯示，血尿酸水平是冠心病患者Gensini積分的獨立危險因素，但張晶等[33]的研究顯示，僅女性冠心病患者符合此結(jié)論，可能與未絕經(jīng)女性體內(nèi)雌激素促進尿酸排泄有關(guān)。總之，檢測血尿酸水平有助于預(yù)測冠心病患者ACS的發(fā)生以及評估冠脈病變嚴重程度，對冠心病具有一定的診斷價值[2,34]。

4 降尿酸藥物在AS中的臨床應(yīng)用

相關(guān)研究表明，血尿酸升高,AS患者病死率和缺血性心臟病的發(fā)生率均升高[35]。即使血尿酸屬于正常水平，其也可能是頸部AS硬化斑塊形成及穩(wěn)定性的預(yù)測因素[35]。血尿酸是AS的潛在干預(yù)目標，目前對無癥狀HUA合并多種心血管危險因素或心血管疾病患者是否應(yīng)給予降尿酸治療，還未達成共識[36]，但HUA應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。蘇秦等[37]發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆(一類抑制腎臟對尿酸主動再吸收的藥物)能明顯降低HUA合并冠心病不穩(wěn)定心絞痛患者的尿酸水平，并具有抗炎、抗AS的作用。余芬等[38]發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆與別嘌醇均可有效降低急性腦梗死合并HUA患者的血尿酸水平,減輕機體的炎癥反應(yīng),有效改善AS的嚴重程度,且安全性高,但苯溴馬隆的治療效果更為顯著。高尚艷[39]的研究顯示，實施降尿酸治療能夠明顯改善急性腦梗死合并HUA患者預(yù)后。以上研究均表明，HUA合并心腦血管疾病患者應(yīng)該積極給予降尿酸治療。

5 小 結(jié)

血尿酸參與AS斑塊的形成，其水平可用于評估及預(yù)測動脈硬化斑塊的穩(wěn)定性，為血栓性事件的預(yù)防及控制提供新的治療思路，但目前有關(guān)血尿酸與AS斑塊相關(guān)性的研究大多數(shù)是病例對照研究及橫斷面研究，前瞻性隊列研究較為少見，且研究對象多合并有其他特定疾病，針對社區(qū)人群的研究報告較少，導致研究結(jié)論可能存在一定的偏倚。今后可開展大樣本量、納入社區(qū)人群的多中心研究，進一步分析血尿酸與AS斑塊的關(guān)系，并評估降尿酸治療對AS后斑塊穩(wěn)定性的影響。