王小琪 訾明杰 白 楠 孫桂珍 王美霞 孟 莎 賈 敏 盛艾娟

涉及人的生物醫(yī)學研究是指以人類受試者(包括利用可識別身份的人體材料和數據)為研究對象，了解疾病的原因、發(fā)展和結果，改進預防、診斷和治療而開展的活動，如臨床試驗、流行病學研究、利用醫(yī)學記錄或人的其他信息的研究、利用保存的人的生物標本的研究、衛(wèi)生系統(tǒng)的研究等[1]。

倫理審查是開展涉及人的生物醫(yī)學研究的必經環(huán)節(jié)，是實施的前提條件。倫理審查和知情同意是保障受試者權益最主要的措施，倫理審查是控制研究風險和提高研究質量的重要手段，通過對研究項目科學價值、倫理合理性、風險受益比、知情同意、招募廣告等進行審查，保護受試者，規(guī)范開展臨床研究[2-3]。

倫理審查質量和效率，一直是備受政府部門和醫(yī)藥行業(yè)關注的問題。為此政府部門和醫(yī)藥行業(yè)也做出了提高多中心臨床研究倫理審查效率的很多有益探索?！蛾P于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中明確提出要提高倫理審查效率[4]。北京市衛(wèi)生健康委員會成立了醫(yī)學倫理審查互認聯盟，針對互認的多中心研究項目，在各個研究中心統(tǒng)一倫理審查申請資料的遞交文件、倫理審查決議文件等，以提高效率[5]。中國臨床研究能力提升與受試者保護高峰論壇(China Forums of Clinical Research Capacity Building and Human Research Participants Protection,CCHRPP)發(fā)布了臨床研究倫理協(xié)作審查共識、《北上廣三地倫理秘書共識：藥物和器械臨床試驗倫理審查遞交資料清單與自查要點》等一系列文件推進倫理審查互認，提高倫理審查效率[6]。

研究項目的倫理審查周期包含初始審查、復審審查、定期/年度進展報告審查、方案違背審查、結題審查等。每個項目的倫理審查周期中，會多次申請倫理審查，倫理審查申請資料的準備、遞交是每次倫理審查申請的必經環(huán)節(jié)和步驟。遞交的倫理審查資料的完備性、及時性等與每次倫理審查密切相關，在一定程度上影響著研究項目倫理審查的推進和效率，進而影響著整個研究項目的推進。

形式審查存在問題將影響國家自然科學基金項目的申報，同樣倫理審查申請中存在的形式審查問題也會影響項目倫理審查的推進。倫理委員會辦公室接收倫理審查申請資料進行形式審查時，會發(fā)現倫理審查申請資料存在的問題。做好倫理審查申請資料的撰寫、準備及遞交工作，避免形式審查中存在的問題，加快倫理審查資料遞交，推進倫理審查進度，推進研究項目開展。

本文描述了倫理審查申請資料遞交時的常見問題，并提出解決措施，希望給倫理審查資料的申請者、遞交者、接收者提供借鑒。

1 形式審查中常見的問題

1.1 文件不齊全

倫理審查資料“缺胳膊少腿”是形式審查時經常遇到的問題，主要表現為缺乏研究人員《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice,GCP)培訓證明材料、缺乏風險應急預案/風險控制計劃、缺乏藥物生產合法性的證明文件、缺乏中心實驗室資質證明文件、缺乏未按照學術審查意見進行修改的說明、缺乏組長單位/協(xié)調單位倫理審批文件、缺乏研究者利益沖突聲明等。

1.2 文件不完整

倫理審查資料內容不完整、應包含的要素缺乏是形式審查時經常遇到的問題，主要表現為缺乏詳細可行性的研究方案(如用課題申請書/標書替代研究方案)、研究方案內容不完整(如缺乏終止標準、受試者退出標準、研究結束后的治療安排等)、知情同意書信息不完整[如缺乏入排標準、風險預防措施、獲益描述不當(免費的藥物和檢查描述為獲益等)、文件頁碼殘缺(只遞交奇數頁/偶數頁等)]、招募廣告缺乏招募方式以及內容不恰當(如招募內容過于詳細或過于簡單、招募語言有誘導性、招募單位錯誤、未標注招募方式等)。

1.3 文件不一致

文件不一致主要表現為藥物臨床試驗批件/通知書申請人名稱和數量與研究方案中申辦者名稱和數量不一致，且未提供轉讓協(xié)議等說明文件；遞交信中的遞交文件與實際遞交文件不一致；文不對題，文件命名與實際遞交文件名稱不符；紙質版文件與電子版文件不一致，主要表現有三：文件個數不一致、文件名稱不一致、文件內容不一致，導致電子版文件與紙質版文件“天各一方”。

1.4 遞交不及時

遞交不及時主要表現為未根據提前公布的遞交時限遞交倫理審查資料，錯過常規(guī)倫理審查會議時間，可能導致臨床研究不能按計劃如期進行；未根據跟蹤審查頻率及時遞交定期/年度跟蹤審查資料，導致跟蹤審查超期，研究被迫中止或者超期后的入組病例無效；未及時發(fā)現和遞交方案違背，導致方案違背審查延遲，導致方案違背審查失去了時效性，導致研究者無法對共性的方案違背、嚴重的方案違背、持續(xù)的方案違背及時采取措施，導致類似的方案違背頻發(fā)，降低研究質量；延遲遞交的方案違背也影響了研究實施流程，臨近研究結題或者已經結題后，仍遞交方案違背的現象時有發(fā)生。

1.5 蓋章/簽字不合要求

蓋章/簽字不合要求，主要表現在關鍵性文件(如方案)等未加蓋申辦者、研究實施單位公章，本研究中心的研究者未簽字。遞交倫理審查的研究方案、知情同意書等需蓋申辦者、研究實施單位公章，許多申請人不了解要求、不認真核對，常有公章漏蓋、錯蓋及本中心研究者未簽字等情況發(fā)生。

1.6 研究人員資質及團隊不合理

研究團隊人員組成不合理，如涉及婦科的研究項目，無婦科醫(yī)生參與；涉及發(fā)藥、抽血、隨訪等研究項目，無研究護士參與；涉及中醫(yī)辨證的臨床研究項目，無中醫(yī)專業(yè)的臨床醫(yī)生參與等，研究團隊是“光桿司令”，只有研究者一人，甚至研究團隊人員名單缺乏。

1.7 其他問題

申請類別錯誤，如修改方案/知情同意書、增加/修改招募廣告等，不申請修正案審查而申請倫理備案；部分文件內容無依據，無法溯源，如版本號和版本日期不忠實于原文件，隨意填寫；單位名稱錯誤，如研究項目名稱、研究單位名稱、申辦者名稱錯誤，出現錯別字、漏字、增字等；文件缺頁、倒置、文件名稱與內容不符，如文件遞交人未認真準備資料，導致文件缺頁、漏頁，甚至只是遞交偶數頁或奇數頁，或只是遞交文件首頁；同一個文件中的頁碼排序混亂，未按照順序編排，部分文件內容橫豎排版混用，豎版頁面中穿插橫版頁面；部分文件內容頁面上下倒置；文件名稱與內容不符，張冠李戴、名不副實等。

2 形式審查常見問題原因分析

尋根溯源，造成上述形式審查問題的原因可以歸結為以下幾方面：(1)知識儲備不足或者更新不及時。部分倫理審查申請資料的準備、遞交以及接收人員，對臨床研究相關知識、倫理審查相關知識缺乏了解，不熟悉相關法律規(guī)范中的要求，沒有掌握研究方案、知情同意書等倫理審查申請文件應該包含的內容，導致倫理審查資料缺失、倫理審查資料內容不完整等問題的產生。醫(yī)學科學技術的發(fā)展給臨床研究和倫理審查帶來了挑戰(zhàn)和機遇，為了規(guī)范涉及人的生物醫(yī)學研究，保護受試者，新法規(guī)不斷頒布，原有法律規(guī)范不斷更新，倫理審查過程中的相關人員應該與時俱進，及時學習臨床研究和倫理審查等方面的知識，助力涉及人的生物醫(yī)學研究的開展。(2)缺乏自我評估，缺少預判性。倫理審查申請資料的撰寫人員、遞交人員等沒有對照法律規(guī)范、常見問題等進行自我評估，沒有借鑒其他項目中存在的問題，造成倫理審查資料形式審查中常見問題依然頻發(fā)(如填寫的版本號和版本日期與實際遞交文件不一致)，導致倫理審查前的資料準備和遞交時間延長，效率低下。對訪視超窗、依從性不良等研究中可能遇到的問題，應進行預判并制定相應的措施，避免發(fā)生嚴重、持續(xù)的方案違背，避免影響研究質量和受試者安全、健康和權益。(3)人員變動頻發(fā)，工作銜接缺乏或不完善。臨床監(jiān)查員/臨床研究協(xié)調員(clinical research associate/clinical research coordinator,CRA/CRC)等人員隊伍不穩(wěn)定，人員經常更換，部分情況下，一個項目在一年之內，CRA/CRC更換多達三四次，人員隊伍的不穩(wěn)定，加之不完善的工作交接機制，造成對項目資料以及倫理審查申請資料缺乏應有的了解，造成相關工作質量低下，簡單的問題重復出現，無形中拉長了倫理審查資料的遞交期限。(4)閉門造車、缺乏交流。部分人員秉承經驗主義或者是“想當然”，不與同行交流，不與相關部門或人員溝通，按照自我的認知處理相關工作。(5)缺乏思考和主動性，被動地、機械地工作。部分人員機械地完成任務，知其然不知其所以然，導致文件殘缺不全或存在邏輯問題，例如，研究方案的日期遲于倫理申請表中的日期，年度進展報告中的入組例數、完成例數、隨訪例數、脫落例數等數量存在矛盾，報告的嚴重非預期問題報表中缺乏判斷依據或相關性判斷的情況說明等。

3 提高倫理審查資料遞交質量的對策

從形式審查常見問題中可以看出，大部分是細節(jié)上的問題，很多都是可以避免的，如因倫理審查資料撰寫、準備不完善，影響倫理審查進度尤為可惜。倫理審查資料的撰寫者撰寫合格的文件很重要，倫理資料的遞交者了解倫理遞交的相關事項不容忽視，倫理資料的接收者的形式審查舉足輕重，三方應在各司其職的同時加強溝通和協(xié)作，加快倫理審查資料的遞交速度，推進倫理審查。

3.1 提高文件撰寫質量

文件撰寫質量的好壞直接影響著倫理審查資料的質量，影響研究項目的開展。文件撰寫者應該格外重視，提高文件質量。具體表現在以下三個方面：(1)強化學習，提高撰寫能力。文件撰寫者需要認真學習，仔細閱讀與專業(yè)、臨床研究、倫理審查相關的文獻和法律規(guī)范中的要求，熟悉和掌握研究方案、知情同意書等相關規(guī)定及要求，牢記研究方案、知情同意書等文件應該包含的內容，撰寫完備的研究方案和知情同意書等倫理審查文件資料。2020版GCP中規(guī)定試驗方案通常包括基本信息、研究背景資料、試驗目的、試驗設計、臨床和實驗室檢查的項目、有效性評價、受試者的選擇和退出標準、安全性評價等內容。2020版GCP中規(guī)定知情同意書和提供給受試者的其他資料應當包括臨床試驗概況、試驗目的、試驗治療和隨機分配至各組的可能性、受試者需要遵守的試驗步驟等內容。(2)提前預判，增強可行性?？紤]到研究中可能遇到的問題，例如，制定合理的訪視窗，避免受試者隨訪超窗；制定合理的隨訪計劃和措施，提高受試者的依從性，減少受試者的脫落；明確入選和排除標準，減少違反入排標準的情況發(fā)生；明確不良事件和嚴重不良事件的判定標準，減少同一個項目不同研究者之間因不良事件和嚴重不良事件判定標準不一造成的判斷不一致。(3)自我評估，避免類似問題。他山之石可以攻玉，建議文件撰寫者對照倫理審查常見問題清單進行自我評估，有則改之，無則加勉，避免存在同樣或者類似的問題。

3.2 提高文件遞交質量

文件資料遞交者準備倫理審查申請資料的質量、人員的穩(wěn)定性、對遞交要求及遞交時限的知曉度、遞交的及時性等，影響著倫理審查資料的遞交速度，一定程度上影響著倫理審查和研究項目的實施。(1)自我評估，遞交前仔細核對。遞交人員在遞交前，應對照需要遞交的文件清單及遞交要求，仔細核對所遞交的文件，確保遞交文件齊全、不遺漏；對照形式審查常見問題清單進行自查，避免存在同樣的問題。(2)熟悉遞交文件及其內容、遞交要求及遞交時限。在遞交前，遞交人員應熟悉本次所遞交的文件；可通過倫理委員會的網站、微信群等查閱倫理審查遞交要求及遞交時限，對于不太確定或者對有疑惑的事項，在遞交前通過公布的郵箱、辦公電話等途徑及時與倫理委員會溝通，修改完善相關資料，避免折返。(3)與同行交流，互學互鑒。遞交人員可以通過電話、郵件、微信等方式與研究中心的同行加強交流，分享資料準備及遞交心得，借鑒同行的經驗，共同提高與進步。(4)保持人員穩(wěn)定，減少人員變動。CRA/CRC是申辦者/研究者的小助手，在一定程度上減輕了申辦者/研究者的工作負擔，他們也是倫理審查資料遞交者中的主力軍。但是因CRA/CRC收入低、職業(yè)認同感低、提升空間有限等問題，導致其不穩(wěn)定，流動性相對較大[7]，易出現頻繁更換的現象,特別是同一個項目的CRA/CRC多次更換。人員的不穩(wěn)定對研究中心倫理審查資料的遞交工作帶來了不便，對研究項目的開展帶來了不便，建議相關各方提升人員待遇，增強其職業(yè)認同感，如果人員變動不可避免，公司等相關方應有一定的措施和機制，以確保新入職人員與離職人員做好工作交接。

3.3 加強文件形式審查

倫理委員會辦公室人員是倫理審查申請資料的接收者，是初次接觸倫理審查資料的人員，負責形式審查，具有發(fā)現倫理審查遞交資料存在問題的“天然優(yōu)勢”，在接收資料時，避免形式主義，避免機械化地被動簽收，應發(fā)揮主觀能動性，變被動為主動，協(xié)助修改倫理審查申請資料。(1)加強學習，熟悉倫理審查相關法律規(guī)范要求。倫理委員會辦公室人員的工作能力在一定程度上影響著倫理委員會工作質量。倫理委員會辦公室人員應加強學習，包括對現行法規(guī)指南，臨床研究設計、研究方案內容、知情同意書內容、受試者保護等知識的學習，提高對研究項目倫理審查相關問題的指導及其崗位勝任力。例如，根據2020年7月1日實施的《藥物臨床試驗必備文件保存指導原則》，病例報告表是需要倫理委員會審查、同意的文件，則應及時明確地告知遞交人員病例報告表及其修訂版本需要按照修正案流程來申請，不能申請備案。(2)加強總結，制定常見形式審查問題清單。倫理委員會辦公室人員定期總結形式審查和倫理審查過程中的常見問題，制定常見形式審查問題清單及對策，通過網站、微信、倫理審查系統(tǒng)等進行分享，供他人借鑒。(3)加強形式審查，做好倫理審查材料第一把關人。就像重視國家基金項目的形式審查一樣重視倫理審查申請資料的形式審查[8-9]，對于遞交的倫理審查資料一一核對，仔細查閱是否存在問題，對于存在的問題及時告知遞交人員，指導倫理審查申請資料的遞交，協(xié)助其及時完善倫理審查申請資料，減少資料遞交的折返，及時推進倫理審查，助力縮短倫理審查周期乃至整個研究周期。(4)明確并規(guī)定重要文件需要包含的內容、遞交要求等。倫理審查遞交工作透明化，通過多種途徑公開各個類別的倫理審查申請指南、流程及遞交要求等，對于研究方案、知情同意書、定期/年度進展報告、方案違背報告等重要文件，規(guī)定需要包含的內容，如果可能的話，對知情同意書、定期/年度進展報告、方案違背等文件提供相關模板，方便研究者和申辦者等相關人員。(5)加強培訓，提高研究項目倫理審查相關人員的醫(yī)學倫理知識。倫理委員會辦公室定期舉辦講座，積極開展研究方案撰寫、知情同意書撰寫、常見的倫理審查問題、遞交注意事項等內容的培訓，讓文件撰寫人員明確研究方案、知情同意書等文件應包含的內容，提高倫理審查申請材料質量；讓文件遞交人員熟悉申請流程等，提高倫理審查申請資料的遞交質量。(6) 搭建平臺，促進交流與分享。倫理委員會辦公室定期邀請在倫理審查資料的撰寫和遞交方面經驗豐富的人員分享經驗和心得，促進互學互鑒。(7)開放便捷的答疑溝通渠道，通過電話、郵件、短信、微信等多樣化的形式，及時解答倫理審查資料的撰寫和遞交中的疑問。

4 結語

倫理審查申請資料是申辦者、研究者等的重要成果和思想結晶，一套嚴謹、規(guī)范的倫理審查申請資料不僅能較快地通過形式審查，還能節(jié)約因資料不完善反復修改的時間，縮短倫理審查資料的遞交時間，縮短研究項目倫理審查周期，縮短研究項目周期，助力研究項目開展。倫理審查資料的撰寫質量和速度、遞交的質量和速度、形式審查質量和速度影響著研究項目倫理審查進度，文件的撰寫者、文件遞交者、文件接收者應從相關環(huán)節(jié)給予足夠重視。申辦者、研究者等作為文件撰寫者應重視文件資料的撰寫，提高倫理審查申請資料撰寫質量；研究團隊人員、CRA/CRC等作為文件遞交者應加強學習與溝通、認真核對、熟悉遞交資料，提高倫理審查申請資料的準備質量；倫理辦公室的接收人員，應對相關人員加強培訓，避免常見的倫理審查中的形式審查問題；同時加強形式審查，把好倫理審查資料的“遞交關”；對于存在的問題，一次性告知并提供專業(yè)的指導和幫助。文件的撰寫者、文件遞交者、文件接收者應攜手工作，推進項目的倫理審查進度和項目實施進度。