莫海露 莫漢有

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,廣西桂林市 541001,電子郵箱:1041384910@qq.com)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種慢性自身免疫性疾病,患者通常出現(xiàn)自身抗體譜、細(xì)胞因子的改變。SLE的全球發(fā)病率為(30～50)/10萬人[1-2],可導(dǎo)致多系統(tǒng)受累,并產(chǎn)生一些遠(yuǎn)期并發(fā)癥,如動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)等。有研究顯示,有12%的SLE患者合并AS,而且具有早發(fā)趨勢[3]。AS由內(nèi)皮功能障礙引起,可導(dǎo)致動(dòng)脈壁斑塊累積,并受氧化應(yīng)激和炎癥調(diào)節(jié)的影響,最終導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成,表現(xiàn)為致命心肌梗死或中風(fēng)[4]。SLE患者AS患病率的增加被認(rèn)為是由傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素和炎癥負(fù)擔(dān)及免疫失調(diào)共同作用的結(jié)果[5]。本文就SLE患者早發(fā)AS的機(jī)制做一綜述。

1 SLE患者與早發(fā)AS的關(guān)系

1974年,Tsakraklides等[6]提出：年輕人的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可能與SLE有關(guān)。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示,SLE患者的死亡率呈雙峰分布,早期高峰為感染和腎臟疾病和(或)神經(jīng)精神狼瘡引起的并發(fā)癥,晚期高峰主要與AS性心血管事件有關(guān)[7]。目前,大量的研究證實(shí)SLE與AS的患病率升高有關(guān),而且以年輕患者最為顯著[3,8-9]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,SLE患者頸動(dòng)脈斑塊患病率是健康對(duì)照組的2.45倍[10]。一項(xiàng)對(duì)9 547例SLE患者的大型跨國研究顯示,1 255例死亡患者中有313例死于心血管疾病,而患有SLE的35～44歲女性的冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)增加50倍,但在其他年齡段冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小,且SLE患者AS斑塊的患病率也比健康對(duì)照組升高[11]。由此可見,SLE可使AS的患病率升高,相關(guān)機(jī)制及治療亟須深入研究。

2 SLE患者發(fā)生AS的機(jī)制

2.1 基礎(chǔ)疾病因素、炎癥因素及其他 SLE患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加,常見的危險(xiǎn)因素包括老年、高血壓、糖尿病、吸煙、糖皮質(zhì)激素的長時(shí)間使用[12]、狼瘡相關(guān)因素(如疾病活動(dòng)、系統(tǒng)損害)[13]。Kostopoulou等[12]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮損傷和促動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常在SLE并發(fā)AS中起著關(guān)鍵作用。SLE患者可能通過自身抗體直接與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合或循環(huán)免疫復(fù)合物的沉積來影響內(nèi)皮細(xì)胞的完整性和修復(fù)機(jī)制,由此產(chǎn)生的內(nèi)皮損傷可促進(jìn)AS的發(fā)生[14]。還有研究表明,Ⅰ型干擾素、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6和IL-17等炎性細(xì)胞因子、抗內(nèi)皮和抗磷脂抗體在SLE患者中直接或間接導(dǎo)致內(nèi)皮損傷可促進(jìn)AS進(jìn)程[3]。同時(shí),隨著內(nèi)皮通透性和氧化應(yīng)激的改變,LDL顆粒在血管內(nèi)膜中積累和氧化,可促進(jìn)AS的發(fā)生[5],而HDL可通過促進(jìn)膽固醇外流、抑制血管炎癥和清除氧化物來發(fā)揮抗AS的作用。但SLE患者的全身炎癥、氧化應(yīng)激和自身免疫可引起HDL的粒徑分布、蛋白質(zhì)組學(xué)和脂質(zhì)體特征發(fā)生變化,導(dǎo)致促炎、功能失調(diào)的HDL形成，這些SLE改變的HDL抗AS功能受損，使膽固醇外流減少,抗氧化能力受損,抗炎作用減弱[15-16]。此外,抗HDL或抗載脂蛋白A-I的抗體可損害正常HDL的抗氧化活性,促進(jìn)LDL氧化，從而誘發(fā)AS[17]。氧化的LDL還可與抗β2-糖蛋白Ⅰ自身抗體(這種抗體在SLE患者中占一定比例)形成復(fù)合物,并誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)的鄰近巨噬細(xì)胞吞噬作用,從而加速AS過程[12]。近年來還有研究發(fā)現(xiàn),焦慮的性格特征與SLE患者亞臨床AS的發(fā)生有關(guān)[18],這提示精神神經(jīng)免疫學(xué)相互作用或?yàn)镾LE相關(guān)AS發(fā)病機(jī)制的研究方向之一。

2.2 免疫因素

2.2.1 B細(xì)胞：B細(xì)胞亞群和不同的抗體對(duì)AS的發(fā)生發(fā)展有不同的作用,而B細(xì)胞的過度激活在SLE的發(fā)病中也有重要作用[5]。多項(xiàng)研究表明,B1細(xì)胞可通過產(chǎn)生IgM抗體,清除凋亡細(xì)胞和氧化LDL,減少AS病變中壞死核的產(chǎn)生,從而發(fā)揮抑制AS形成的作用,B2細(xì)胞可產(chǎn)生高親和力的致病IgG抗體和促炎癥細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α),從而促進(jìn)以大壞死核為特征的易破裂、易損AS斑塊的產(chǎn)生[19-20]。此外,還有研究表明,B細(xì)胞的耗竭可能會(huì)對(duì)AS起保護(hù)作用,這與T細(xì)胞來源細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)移有關(guān),特別是干擾素γ水平的降低和IL-17水平的增加,使IL-17/干擾素γ比值升高,從而發(fā)揮了抑制AS形成的作用[5]。

Bregs屬于B細(xì)胞亞群,主要通過分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β和IL-35參與各種免疫病理過程。研究發(fā)現(xiàn),Bregs能有效地下調(diào)T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及其抗炎作用,提示Bregs亞群很可能具有AS保護(hù)作用[21-22]。但仍需要更多的研究來闡述B細(xì)胞群體對(duì)AS發(fā)生發(fā)展的影響。

基因組數(shù)據(jù)表明,B淋巴細(xì)胞刺激因子(B cell-activating factor,BAFF)受體通路是B淋巴細(xì)胞(B2細(xì)胞)經(jīng)典的激活途徑,是AS關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)因素[23]。多項(xiàng)動(dòng)物模型研究表明,用抗BAFF受體的單克隆抗體治療可改善AS小鼠的癥狀,這提示靶向干預(yù)BAFF受體信號(hào)通路可能是治療AS的方法之一[20,23]。臨床研究顯示,SLE患者血清BAFF水平增加,且與疾病活動(dòng)有關(guān)[16],在SLE患者中,高BAFF 組患者斑塊形成率和動(dòng)脈壁增厚率均高于低BAFF組[7]。近年來,抗BAFF免疫療法被批準(zhǔn)用于治療自身免疫性SLE,有望減少SLE相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。

2.2.2 T細(xì)胞：研究表明,T淋巴細(xì)胞在大血管損傷中起關(guān)鍵作用,而自身反應(yīng)性T細(xì)胞是SLE發(fā)病機(jī)制級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵因素[24]?；罨瘑魏思?xì)胞來源的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在受損血管內(nèi)膜中的積累可觸發(fā)AS的早期病變,并促使T細(xì)胞亞群分化,Th1或Th17細(xì)胞的過度反應(yīng)可能會(huì)產(chǎn)生促AS效應(yīng),而這種效應(yīng)不能被調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)適當(dāng)控制[25]。就T細(xì)胞亞群而言,Th1細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素γ、腫瘤壞死因子等促炎癥介質(zhì)在AS的形成過程中有重要作用[26],而Th17細(xì)胞/Treg反應(yīng)失衡與SLE相關(guān)的AS有關(guān)[3]。

近年來,Treg細(xì)胞作為一種具有抗炎特性的特異性T細(xì)胞,在控制炎癥和自身免疫中起著重要的作用,包括慢性血管炎癥引起的AS。在AS的炎癥反應(yīng)過程中,Treg細(xì)胞可能具有防止促炎細(xì)胞積累和促炎細(xì)胞因子分泌的作用；動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),Treg細(xì)胞的增加與AS的減少有關(guān)[27]。而既往的臨床研究也發(fā)現(xiàn)[3],SLE合并AS組患者Treg細(xì)胞表達(dá)水平明顯低于健康對(duì)照組人群和SLE組,提示Treg細(xì)胞具有抗AS的作用。Treg細(xì)胞分化為TGF-β1后，可以控制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化和增殖,并且在不同的免疫抑制功能中起重要作用,主要的機(jī)制可能為,Treg細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致TGF-β1分泌減少,引起細(xì)胞免疫抑制功能下降,從而導(dǎo)致其抗AS的作用減弱[28]。

SLE患者自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cell,NKT)數(shù)量減少,功能受損,提示NKT在自身免疫中起保護(hù)作用[11]。研究發(fā)現(xiàn),在AS的早期階段，NKT細(xì)胞可能通過增加IL-10的產(chǎn)生來發(fā)揮保護(hù)作用,而在AS的不同階段NKT可能有獨(dú)特的表型,這可能是血脂異常所致,在患有心血管事件的SLE患者中,NKT失去了這種保護(hù)性細(xì)胞的表型[11],因此SLE患者的血脂管理至關(guān)重要。

3 基因組學(xué)

循環(huán)微小RNA在SLE患者中表達(dá)失調(diào),而AS的發(fā)生與微小RNA失調(diào)有關(guān)[2]。MTHR677TT基因多態(tài)性已被證明是SLE相關(guān)亞臨床AS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子[29]。此外,RS12583006 BAFF基因變異體AA基因型的存在也增加了狼瘡相關(guān)亞臨床AS的易感性[7]。TNFSF4和TRAF2 mRNA表達(dá)水平的變化可能與SLE患者發(fā)生AS密切相關(guān)[30]。這提示遺傳可增加SLE患者發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)。

4 小 結(jié)

綜上所述,SLE患者應(yīng)該定期接受AS危險(xiǎn)因素的監(jiān)測并計(jì)算10年AS風(fēng)險(xiǎn),根據(jù)患者的實(shí)際情況，酌情采取一般性(改變生活方式/戒煙、降壓和他汀類治療)和SLE特異性(控制疾病活動(dòng)、降低糖皮質(zhì)激素、必要時(shí)使用小劑量阿司匹林、羥氯喹)的預(yù)防措施[12],并保持積極樂觀的心態(tài)。B細(xì)胞、T細(xì)胞或細(xì)胞因子(特別是干擾素)相關(guān)新生物制劑的研發(fā)為難治性SLE患者提供了新的治療方向[11]?；蚪M學(xué)研究的深入,也為SLE早發(fā)AS的精準(zhǔn)治療提供新的思路。