阿達(dá)木單抗應(yīng)用于非感染性葡萄膜炎的治療研究現(xiàn)狀△

張曉培 姚進

非感染性葡萄膜炎是指除外感染因素及偽裝綜合征等的一類炎癥性眼病，常累及葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管及玻璃體[1]。其病因復(fù)雜，且易反復(fù)發(fā)作，發(fā)病率及致盲率均較高，近年來一直是全球眼科界關(guān)注的重點。普遍學(xué)說認(rèn)為，非感染性葡萄膜炎是由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性炎癥反應(yīng)，是免疫系統(tǒng)內(nèi)調(diào)節(jié)和炎癥機制之間的失衡[2]。糖皮質(zhì)激素因其抗炎及免疫抑制作用，是目前治療非感染性葡萄膜炎的首選藥物[3]。此外，由于病情活動進展，環(huán)孢素、甲氨蝶呤等免疫抑制劑作為激素替代劑亦廣泛應(yīng)用于臨床[4]。隨著現(xiàn)代免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,阿達(dá)木單抗(adalimumab,ADA)等生物制劑逐漸成為非感染性葡萄膜炎治療的新型藥物[5]。近期，ADA已被中國國家藥品監(jiān)督管理局(national medical products administration,NMPA)批準(zhǔn)，用于治療成人非感染性中間、后、全葡萄膜炎。本文就近年來國內(nèi)外有關(guān)ADA在治療非感染性葡萄膜炎中的研究現(xiàn)狀進行闡述。

1 ADA治療非感染性葡萄膜炎的藥理基礎(chǔ)

1.1 腫瘤壞死因子-α與非感染性葡萄膜炎腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種促炎細(xì)胞因子，研究表明，其與非感染性葡萄膜炎的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6-7]。非感染性葡萄膜炎自身免疫反應(yīng)由Th1 CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)，活化的T細(xì)胞誘導(dǎo)TNF-α等促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加[7-8]。研究顯示，葡萄膜炎患者血清及房水TNF-α水平均顯著高于正常水平，且與疾病的活動性正相關(guān)[7]。表達(dá)增加的TNF-α與其受體TRAF結(jié)合[9]，誘導(dǎo)下游白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6)等細(xì)胞因子，繼而引發(fā)一系列促炎癥級聯(lián)反應(yīng)，引起組織破壞與損傷[10]。Mo等[11]將TNF-α注射于家兔玻璃體腔，發(fā)現(xiàn)引發(fā)了快速的炎癥細(xì)胞反應(yīng)；隨即予以抗TNF-α治療，發(fā)現(xiàn)家兔體內(nèi)浸潤性中性粒細(xì)胞減少了50%，單核細(xì)胞減少了58%，這一結(jié)果為葡萄膜炎的靶向抗TNF-α治療奠定了藥理基礎(chǔ)。

1.2 ADA與TNF-αADA是一種抗TNF-α的重組 IgG1,是完全人源化的單克隆抗體，其對可溶性及膜性TNF-α均具有高度親和性，并能與之特異性結(jié)合，阻斷TNF-α與其受體的相互作用，從而抑制TNF-α誘導(dǎo)的下游炎性反應(yīng)[12]。Schuster等[13]將ADA靜脈注射于比格犬體內(nèi)，通過ELISA試驗發(fā)現(xiàn)，比格犬血清TNF-α及NF-κB反應(yīng)元件水平顯著降低，提示ADA可以選擇性拮抗細(xì)胞外TNF-α，此結(jié)果與Couto等[12]的研究相一致。此外，研究顯示，在補體存在的情況下，ADA可以直接作用于細(xì)胞表面的TNF-α，使其裂解[9,14]。

2 ADA治療非感染性葡萄膜炎的臨床研究

對于糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑不耐受的非感染性葡萄膜炎患者而言，ADA均體現(xiàn)出良好的治療效果[15,16-27]。美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)ADA用于治療非感染性葡萄膜炎，基于多中心隨機雙盲的VISUAL研究[5]。

2.1 VISUALⅠ研究VISUALⅠ研究[28]納入217例接受全身性糖皮質(zhì)激素治療的活動性非感染性葡萄膜炎患者。在15周的治療過程中，110例患者接受ADA治療，其余107例患者則接受安慰劑治療，并同時按強制性減量時間表減少激素的使用。結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，ADA治療組治療失敗的風(fēng)險降低了50%(P<0.01)，其治療失敗中位時間為24周(安慰劑組為13周)(P<0.01)。此外，ADA治療組患者前房細(xì)胞和玻璃體細(xì)胞明顯低于安慰劑組(P<0.01)，最佳矯正視力(BCVA)優(yōu)于安慰劑組(P<0.01)[28]。

2.2 VISUALⅡ研究VISUALⅡ研究[29]納入229例接受全身性糖皮質(zhì)激素治療的非活動性非感染性葡萄膜炎患者。115例患者接受ADA治療，114例患者接受安慰劑，并在19周的時間內(nèi)逐漸減少激素的使用。結(jié)果顯示與安慰劑組相比，ADA治療組治療失敗的風(fēng)險降低(P=0.004)，治療失敗中位時間為>18個月(安慰劑組為8.3個月)(P=0.002)[29]。但ADA治療組患者前房細(xì)胞和玻璃體細(xì)胞與安慰劑組相比無顯著差異[29]。

2.3 VISUAL Ⅲ研究VISUAL Ⅲ研究[30]是VISUAL Ⅰ和VISUAL Ⅱ研究的擴展，旨在評估ADA治療非感染性葡萄膜炎的長期療效(共隨訪78周)。研究開始時，371例納入者中242例(65%)患者炎癥處于活動期；隨訪終點時約60%(145/242)達(dá)到靜止?fàn)顟B(tài)，其中66%(95/145)已停用激素。而另外129例(35%)非活動期葡萄膜炎患者中亦有74%(96/129)在隨訪終點時達(dá)到靜止，其中93%(89/96)已停用激素[30]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)活動期患者的平均激素使用劑量從13.6 mg·d-1(第0周)降至2.6 mg·d-1(第78周)，非活動期患者的平均激素使用劑量從1.5 mg·d-1(第0周)降至1.2 mg·d-1[30]。因此，VISUAL Ⅲ研究進一步肯定了ADA在控制眼內(nèi)葡萄膜炎癥和減少皮質(zhì)類固醇使用劑量方面的療效，且其長期療效亦較為顯著。

3 ADA與常見非感染性葡萄膜炎

3.1 Beh?ets病Beh?ets病是一種影響全身多種器官的慢性遷延性疾病，主要病理改變是閉塞性血管炎，臨床上以眼部損害、反復(fù)性口腔潰瘍、皮膚損害及陰部潰瘍?yōu)樘卣?。葡萄膜炎在Beh?ets病患者中發(fā)生率達(dá)70%以上[31]，常發(fā)生于出現(xiàn)首發(fā)癥狀后5年之內(nèi)，可雙眼發(fā)病，主要表現(xiàn)為非肉芽腫性全葡萄膜炎[32]。據(jù)報道，Beh?ets病葡萄膜炎的反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者視力，未經(jīng)治療者5年內(nèi)可致視力永久喪失[33]。

研究顯示，Beh?ets病患者血清和房水中TNF-α水平顯著增加，尤其當(dāng)炎癥處于活動期時[34-35]。近年來，ADA已被越來越多地證實對難治性Beh?ets病葡萄膜炎有效。

Interlandi等[36]回顧性地分析了12例接受ADA治療的Beh?ets病葡萄膜炎患者，發(fā)現(xiàn)其中11例患者在為期21個月的隨訪中達(dá)到了炎癥緩解，并且視力明顯改善。此外，ADA的治療還減少了這些患者葡萄膜炎的復(fù)發(fā)頻率和糖皮質(zhì)激素的使用劑量[36]。Fabiani等[37]的研究納入了40例接受ADA治療的Beh?ets病葡萄膜炎患者，治療3個月后 87.5% 的患者對ADA有反應(yīng)，治療1年后納入患者的葡萄膜炎復(fù)發(fā)次數(shù)明顯減少，視敏度顯著改善。近期Silvestri等[23]的多中心研究同樣肯定了ADA在控制Beh?ets病葡萄膜炎癥及抑制炎癥復(fù)發(fā)方面的療效。

3.2 Vogt-小柳原田綜合征Vogt-小柳原田綜合征(Vogt - Koyanagi - Harada syndrome,VKH綜合征)是一種累及全身多系統(tǒng)如眼、內(nèi)耳、皮膚及神經(jīng)等的身免疫性疾病，眼部常表現(xiàn)為雙眼肉芽腫性全葡萄膜炎。在我國，VKH綜合征發(fā)病率及致盲率均較高，研究顯示，有29.6%的患眼最終因各種并發(fā)癥喪失視力或僅存低視力[38]。近年來，隨著ADA治療眼葡萄膜炎臨床應(yīng)用的不斷推進，關(guān)于ADA用于治療VKH綜合征的相關(guān)研究亦趨于增多，但多為病例報告[15,16-21]。

Flores-robles等[15]的報道中，2例VKH綜合征患者無法耐受糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，且炎癥控制不佳。最終此2例患者均接受了ADA治療，其中1例在開始治療1個月后病情即好轉(zhuǎn)，最終1年隨訪2例患者均未復(fù)發(fā)且無其他不良反應(yīng)。Takayama等[16]報道了1例慢性VKH綜合征伴發(fā)中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病(central serous chorioretinopathy,CSC)的患者，早期糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用加重了其CSC的反應(yīng)，改用ADA治療后患者10個月內(nèi)隨訪VKH綜合征及CSC均未復(fù)發(fā)，視力得到較好歸轉(zhuǎn)。

Su等[20]報道了1例12歲VKH綜合征患兒。其在足劑量服用糖皮質(zhì)激素后先后出現(xiàn)了激素性高眼壓、庫欣綜合征、脫發(fā)及生長遲緩等并發(fā)癥，免疫抑制劑的使用依舊不能緩解，改行ADA治療后患兒眼部炎癥得到控制，視力穩(wěn)步提高，同時并發(fā)癥逐漸好轉(zhuǎn)。因此，他們提出對于小兒VKH綜合征的治療，ADA或為一個不錯的選擇。

3.3 其他結(jié)節(jié)病是影響全身器官的慢性肉芽腫性疾病，有20%～30%結(jié)節(jié)病患者可并發(fā)葡萄膜炎癥[39]。Erckens等[40]的研究肯定了ADA在治療結(jié)節(jié)病性難治性葡萄膜炎中的臨床療效。26例患者接受了ADA治療(每2周40 mg)，并同時減少全身用皮質(zhì)類固醇和甲氨蝶呤的劑量。12個月后，85%(22/26)患者的葡萄膜炎癥狀得到了顯著改善，且均未復(fù)發(fā)；而另外15%的患者病情亦趨于穩(wěn)定。

約90%強直性脊柱炎患者體內(nèi)人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-B27表達(dá)為陽性。此類患者常并發(fā)急性前葡萄膜炎，約占全部前葡萄膜炎的56.2%[41]。Lakra等[25]將14例伴發(fā)嚴(yán)重前葡萄膜炎的強直性脊柱炎患者納入研究，他們首先接受了糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，但效果不佳。其中12例患者開始接受ADA治療，23個月隨訪結(jié)束時71.4%患者最佳矯正視力得到顯著改善。因此，他們提出在難治性HLA-B-27相關(guān)性葡萄膜炎病例中，ADA是一種有用的治療選擇。

4 ADA給藥方式與劑量

FDA批準(zhǔn)ADA用于治療眼非感染性、感染后和全葡萄膜炎的推薦給藥方式為皮下注射，建議初始劑量為80 mg，以后每2周1次40 mg[5]。Balevic等[42]建議ADA的使用劑量因適應(yīng)證和年齡而異。

對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的成年患者，ADA的標(biāo)準(zhǔn)劑量為40 mg，以后每隔1周行皮下注射1次[42]。2～17歲的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒葡萄膜炎的治療中，ADA的標(biāo)準(zhǔn)劑量為：體質(zhì)量10～15 kg者10 mg每2周1次皮下注射；體質(zhì)量15～30 kg 者20 mg每2周1次皮下注射；體質(zhì)量>30 kg者40 mg每2周1次皮下注射[43]。對于6歲及以上青少年葡萄膜炎患兒，Simonini 等[43]則建議ADA皮下注射的劑量應(yīng)為24 mg·m-2，最大劑量不超過40 mg。

Hamam等[44]開展的一項開放性前瞻性研究顯示，除皮下注射外，亦可采用ADA玻璃體內(nèi)注射的方式治療非感染性葡萄膜炎。建議初始劑量為1.5 mg，2周后再次給藥，以后每4周1次給藥，共治療26周，劑量均為1.5 mg。

5 ADA治療非感染性葡萄膜炎的安全性

TNF拮抗劑“治療窗”的概念表明，由于TNF為宿主抵抗傳染性物質(zhì)的重要介質(zhì)，體內(nèi)TNF的異常低水平將可能導(dǎo)致全身機會性感染風(fēng)險的增加[45]。TNF拮抗劑的黑框警告為嚴(yán)重感染(包括但不限于分枝桿菌及侵入性真菌)和惡性腫瘤(包括兒童或青少年淋巴瘤)[45]。因此有學(xué)者建議，臨床TNF拮抗劑的使用應(yīng)保證體內(nèi)TNF水平不得低于可能引起個體免疫損害的最低值[46]。研究表明，ADA的常用劑量(40 mg每2周1次皮下注射)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度約為所需有效濃度的3～7倍，屬于治療的安全范圍[45-46]。

報道顯示，ADA用于VKH綜合征治療的主要不良反應(yīng)包括誘發(fā)感染,加重心力衰竭，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變、血液系統(tǒng)病變、肝酶異常、超敏反應(yīng)，甚至導(dǎo)致惡性腫瘤等[12]。意大利國家注冊局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，43例接受ADA治療的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎伴葡萄膜炎患兒3年隨訪無主要不良事件，僅發(fā)生1例皮炎和1例經(jīng)期推遲[47]。但德國相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，289例幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎伴葡萄膜炎患兒，48例患兒經(jīng)歷了共222件不良事件，但報道無機會性感染、脫髓鞘疾病、惡性腫瘤及死亡[48]。日本學(xué)者Ramanan等[49]提出，日本葡萄膜炎患者ADA治療的最主要不良事件是機會性感染，尤其是結(jié)核桿菌及真菌。因此他們提出，臨床ADA使用前應(yīng)常規(guī)性排除體內(nèi)結(jié)核及真菌感染。此外，亦有報道指出，ADA使用過程中患者皮膚出現(xiàn)非干酪性肉芽腫[50]。

因此，在實際ADA用于治療非感染性葡萄膜炎的臨床工作中，需高度重視ADA可能發(fā)生的副作用及治療相關(guān)的不良事件。一旦發(fā)生不良事件，及時停藥非常重要。

綜上所述，ADA 作為TNF-α拮抗劑,在治療非感染性葡萄膜炎方面的有效性、持續(xù)性以及安全性已被初步證實。對于部分非感染性葡萄膜炎患者而言，在一線糖皮質(zhì)激素治療不足以完全控制炎癥的情況下，將糖皮質(zhì)激素治療作為基礎(chǔ)，其他免疫抑制劑和生物制劑的應(yīng)用亦是現(xiàn)代非感染性葡萄膜炎治療策略中的重要組分。