蔡秀軍 陳鳴宇 曹佳勝

膽管癌(biliary tract cancers,BTC)主要包括膽囊癌(gallbladder cancer,GBC)、肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma,ECC)。膽管癌發(fā)病率不高，約占所有消化系統(tǒng)腫瘤的3%，絕大部分為腺癌，但其侵襲性強(qiáng)，易復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，5年生存率低于5%，被譽(yù)為新的“癌中之王”[1-2]。每年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)(national comprehensive cancer network,NCCN)都會(huì)根據(jù)肝膽腫瘤研究的最新進(jìn)展，高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及專家共識(shí)制訂相應(yīng)的臨床診療建議。2020年肝膽腫瘤NCCN指南已更新至V5版(以下簡(jiǎn)稱新版指南)，相較于2019年肝膽腫瘤NCCN指南，在膽管癌方面有不少的更新，在篩查、手術(shù)策略和姑息性治療等方面進(jìn)行補(bǔ)充和完善。本文重點(diǎn)介紹新版指南中膽管癌部分更新的要點(diǎn)，并作相應(yīng)的解讀與分析。

一、膽管癌早期篩查與診斷

膽管癌起病隱匿，早期無(wú)明顯特異性癥狀，往往發(fā)現(xiàn)即為晚期。早期膽管癌可能僅表現(xiàn)為肝功能的輕度改變，部分伴有血清腫瘤標(biāo)志物的升高，但不常伴有膽道阻塞等癥狀。因此，指南推薦初始檢測(cè)應(yīng)包括肝功能、CEA和CA19-9等指標(biāo)，對(duì)于慢性肝病病人還應(yīng)增加AFP檢測(cè)，有利于肝癌和肝內(nèi)膽管癌的鑒別診斷。影像學(xué)檢查是診斷膽管癌的重要手段。新版指南指出，當(dāng)懷疑病灶為肝內(nèi)膽管癌，更推薦參考延遲期的影像改變。對(duì)于增強(qiáng)CT/MRI診斷不明的病人，為了明確診斷，推薦進(jìn)一步PET/CT檢查。PET/CT不僅可以評(píng)估腫瘤特性、膽道、血管、周?chē)K器累及情況，還可評(píng)估淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有助于膽管癌診斷以及可切除性的評(píng)估[3-4]。對(duì)疑似惡性膽道狹窄的病人，推薦內(nèi)窺鏡檢查，常規(guī)的活檢方式包括毛刷細(xì)胞學(xué)檢查和組織病理活檢。對(duì)可切除肝外膽管癌，新版指南指出，術(shù)前不必進(jìn)行腫瘤組織穿刺活檢，影像學(xué)上可疑惡性腫塊即應(yīng)被當(dāng)作惡性腫瘤進(jìn)行治療。而對(duì)于不可切除的肝外膽管癌，新版指南則建議在進(jìn)一步治療之前，應(yīng)完善術(shù)前活檢以明確診斷，并建議完善基因檢測(cè)以指導(dǎo)進(jìn)一步靶向治療。

二、強(qiáng)調(diào)R0切除和肝門(mén)部淋巴結(jié)清掃

對(duì)于可切除的膽囊癌，新版指南基本延續(xù)了原先的手術(shù)策略，即強(qiáng)調(diào)R0切除的重要性。對(duì)于Tis和T1a分期推薦單純膽囊切除，對(duì)T1b期及其以上分期推薦根治性手術(shù)(肝臟部分切除+淋巴結(jié)清掃)。肝臟部分切除可明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)術(shù)后生存。對(duì)于T2期膽囊癌，肝臟5段聯(lián)合4b段的解剖性切除是否優(yōu)于肝臟膽囊床的楔形切除仍存在爭(zhēng)議。新版指南還強(qiáng)調(diào)了淋巴結(jié)清掃范圍應(yīng)盡可能包括肝門(mén)部，胃十二指腸韌帶和十二指腸后方，至少檢出6枚淋巴結(jié)，但聯(lián)合膽管或胰十二指腸切除的擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃并不能改善病人生存[5]。

對(duì)于肝內(nèi)/肝門(mén)部膽管癌，新版指南除了強(qiáng)調(diào)R0切除，更明確提出了將肝門(mén)部淋巴結(jié)清掃作為常規(guī)操作流程。肝門(mén)區(qū)域淋巴結(jié)清掃可以提供準(zhǔn)確的分期，但對(duì)于遠(yuǎn)處淋巴結(jié)清掃國(guó)內(nèi)外指南存在一定的爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)CSCO膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識(shí)2019年版推薦肝內(nèi)膽管癌常規(guī)清掃肝十二指腸、肝動(dòng)脈和胰頭周?chē)馨徒Y(jié)，并且檢出數(shù)目不少于6枚；肝門(mén)膽管癌淋巴結(jié)清掃的范圍包括肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)(12組)、胰頭后方淋巴結(jié)(13組)和肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(8組)[6]。日本學(xué)者主張對(duì)肝門(mén)膽管癌進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(16組)，有利于檢出更多淋巴結(jié)和預(yù)防淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)[7]。值得注意的是，近期新版指南把遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(超出肝門(mén)部)作為肝門(mén)膽管癌的手術(shù)禁忌證，而國(guó)內(nèi)指南則認(rèn)為，腫瘤轉(zhuǎn)移至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)則失去手術(shù)機(jī)會(huì)。

對(duì)于遠(yuǎn)端膽管癌，新版指南提出將胰頭周?chē)馨徒Y(jié)清掃作為遠(yuǎn)端膽管癌根治性手術(shù)中必不可少的一部分，但不推薦行聯(lián)合胰十二指腸切除以清掃遠(yuǎn)處淋巴結(jié)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是遠(yuǎn)端膽管癌強(qiáng)相關(guān)的預(yù)測(cè)因素，因此檢出足夠數(shù)量的淋巴結(jié)對(duì)于腫瘤分期和預(yù)后評(píng)估非常重要。新版指南強(qiáng)調(diào)遠(yuǎn)端膽管癌應(yīng)最少檢出12枚淋巴結(jié)用于分期，對(duì)于檢出淋巴結(jié)數(shù)目少于12枚但并未檢測(cè)到腫瘤轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)端膽管癌N分期應(yīng)標(biāo)記為pN0。國(guó)內(nèi)指南建議，遠(yuǎn)端膽管癌淋巴結(jié)清掃的范圍包括肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)、胰十二指腸前方和后方的淋巴結(jié)以及腸系膜上動(dòng)脈右側(cè)淋巴結(jié)。有研究表明，在N0病人中清掃超過(guò)10個(gè)淋巴結(jié)的病人有更好的預(yù)后[8]。因此，對(duì)遠(yuǎn)端膽管癌，合適的淋巴結(jié)清掃范圍和數(shù)量有待于更多的研究來(lái)驗(yàn)證。

三、輔助化療與新輔助化療

膽管癌總體預(yù)后較差，術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高達(dá)60%。術(shù)后行輔助治療可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)，改善病人預(yù)后。新版指南援引回顧性研究與薈萃分析，指出最有可能從輔助治療中獲益的病人為具有R1切除邊緣、淋巴結(jié)陽(yáng)性與疾病分期在二期及以上的病人[9]。膽管癌術(shù)后輔助性治療主要以化療為主。新版指南推薦卡培他濱作為膽管癌術(shù)后的輔助治療方案。主要基于Primrose[10]等人進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期BILCAP研究，盡管該項(xiàng)研究并未達(dá)到提高意向治療人群總生存率的主要終點(diǎn)，但數(shù)據(jù)分析仍然顯示卡培他濱用作術(shù)后輔助化療時(shí)可提高膽道癌切除術(shù)病人的總生存率。其余推薦輔助化療方案則為基于5-氟尿嘧啶、卡培他濱或吉西他濱的聯(lián)合或單一治療。對(duì)于部分晚期膽囊癌病人，新版指南依舊推薦新輔助化療，主要是為了排除快速進(jìn)展與避免無(wú)效手術(shù)。對(duì)于新輔助化療的方案，新版指南在原有基礎(chǔ)上增加了在吉西他濱聯(lián)合順鉑的基礎(chǔ)上加用白蛋白結(jié)合紫杉醇的三聯(lián)療法。然而，不可切除膽管癌病人往往伴有黃疸或合并其他疾病，可能會(huì)阻礙新輔助化療方案的實(shí)施。

四、 推薦系統(tǒng)治療

新版指南在膽管癌的治療方案中多處增加并推薦系統(tǒng)治療方案，以替代原先指南中的各種化療方案。此外，隨著對(duì)膽管癌分子發(fā)病機(jī)理的深入研究，靶向、免疫療法在晚期膽管癌治療中作用越來(lái)越突顯。本次新版指南首次提出了系統(tǒng)治療概念，其融合了化療、放療、靶向、免疫治療等，標(biāo)志著膽管癌治療方案的進(jìn)一步豐富化與體系化。

1.一線和二線化療方案:對(duì)于不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌的一線化療，新版指南推薦吉西他濱聯(lián)合順鉑作為首選方案[11]。一項(xiàng)納入410例局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌病人的III期隨機(jī)對(duì)照研究(ABC-02)中報(bào)道了這一方案，與吉西他濱單藥相比，其能顯著改善病人的總體生存期與無(wú)進(jìn)展生存期[12]。Okusaka[13]等人在日本進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究也報(bào)告了類似的情況?；谏鲜鼋Y(jié)果，吉西他濱聯(lián)合順鉑被認(rèn)為是晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌病人標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案。其余推薦方案則仍為基于5-氟尿嘧啶、卡培他濱或吉西他濱的聯(lián)合或單一用藥治療，這些大多在Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)中凸顯效益。值得注意的是，新版指南同樣新增了上述“吉西他濱+順鉑+白蛋白結(jié)合紫杉醇”三聯(lián)療法。其在一項(xiàng)包括62例晚期膽管癌癥病人的II期臨床研究獲得目前最高的19.2個(gè)月中位生存期[14]。目前正在進(jìn)行Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(S1815SWOG)，旨在比較三聯(lián)療法與二聯(lián)療法(“吉西他濱聯(lián)合順鉑”)對(duì)于晚期膽管癌病人的預(yù)后影響，結(jié)果尚未公布。

在病人接受一線化療發(fā)生疾病進(jìn)展后，僅15%～20%基礎(chǔ)狀況較好的病人可能從二線化療中獲益。新版指南推薦“FOLFOX”方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑三聯(lián)用藥方案)用于二線治療。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究(ABC-06)報(bào)告了，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合積極癥狀控制(ASC)在吉西他濱和順鉑聯(lián)合用藥出現(xiàn)疾病進(jìn)展后作為二線用藥方案，明顯比單用ASC能延長(zhǎng)病人的總體生存期，這為膽管癌的二線治療開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新的平臺(tái)。此外,新版指南還推薦“FOLFIRI”方案(伊立替康、5-氟尿嘧啶和四氫葉酸鈣三聯(lián)方案)[15]、瑞戈非尼或換用其余一線推薦方案作為二線治療的選擇。遺憾的是，目前新版指南中首選二線化療方案仍不能明確。一項(xiàng)納入23項(xiàng)研究761例晚期膽管癌的系統(tǒng)綜述與薈萃分析表明，沒(méi)有足夠證據(jù)推薦二線治療的具體方案，需要進(jìn)行更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[16]。

2.靶向和免疫治療:靶向和免疫治療在系統(tǒng)性治療中的作用越來(lái)越突顯。新版指南推薦，對(duì)于晚期膽管癌病人進(jìn)行MSI/dMMR檢測(cè)和基因檢測(cè)。對(duì)于MSI/dMMR陽(yáng)性的病人，推薦使用PD-L1免疫制劑帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)。帕博麗珠單抗通過(guò)靶向PD-L1的單克隆抗體，從而阻斷PD-1與配體PD-L1的相互結(jié)合，使T淋巴細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤的免疫功能。對(duì)于NTRK 基因融合陽(yáng)性的病人，推薦恩曲替尼(Entrectinib)和拉羅替尼(Larotrectinib)為一線靶向方案。對(duì)于FGFR2基因融合/重排或者IDH1基因突變的病人，培米替尼(Pemigatinib)和艾伏尼布(Ivosidenib)可作為二線方案。

近期其他的靶向抑制劑包括EGFR抑制劑、HER-2抑制劑、PARP抑制劑在晚期膽管癌治療中均有相關(guān)報(bào)道。值得注意的是，新版指南提及MSI/dMMR檢測(cè)中需關(guān)注BRCA1/2基因突變情況。BRCA1/2和PARP是一對(duì)經(jīng)典的合成致死基因，在BRCA突變的癌細(xì)胞中，PARP抑制劑能有效殺傷腫瘤，在卵巢癌，前列腺癌，乳腺癌等中均取得了不錯(cuò)的成效[17]。PARP抑制劑治療BRCA1/2腫瘤基于合成致死理念。合成致死被認(rèn)為是近十年來(lái)最有效的癌癥療法之一，即當(dāng)某兩個(gè)特定的基因同時(shí)突變失活時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，而這兩個(gè)基因任何單獨(dú)突變失活，都不會(huì)給細(xì)胞帶來(lái)致命的傷害。雖然目前合成致死在膽管癌中的臨床應(yīng)用還缺乏充分的前瞻性研究數(shù)據(jù)，但是PARP抑制劑已經(jīng)有多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)在膽管癌中開(kāi)展，結(jié)果值得期待[18]。此外，最新的基礎(chǔ)研究結(jié)果表明，膽管癌還存許多潛在的合成致死組合，因此合成致死可能是晚期膽管癌治療最有前景的方向之一。

3.姑息性放射治療:對(duì)于不可切除的膽管癌，新版指南建議可采用姑息性放療或放化療。晚期病人腫瘤常壓迫血管、膽道、累及神經(jīng)，通過(guò)放療不僅可以縮小腫瘤以緩解壓迫癥狀，還可預(yù)防轉(zhuǎn)移病灶(如骨或腦)的并發(fā)癥。姑息性放療被證明在晚期腫瘤中起到控制癥狀與延長(zhǎng)生存期的作用。一項(xiàng)回顧性分析顯示，對(duì)一組無(wú)癥狀骨轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤癌病人實(shí)施姑息性放療后，首次疼痛或骨骼相關(guān)事件出現(xiàn)的時(shí)間明顯延遲[19]。Tao等[20]對(duì)79例接受放療的不可切除肝內(nèi)膽管癌的回顧性研究表明，高劑量放療可改善不可切除肝內(nèi)膽管癌病人的局部腫瘤控制及總生存期，且病人接受>80.5 Gy的生物有效劑量放療后總生存期與手術(shù)切除相當(dāng)。

五、 強(qiáng)調(diào)更頻繁的隨訪監(jiān)測(cè)

定期隨訪能有效評(píng)估膽管癌病人的治療效果，適當(dāng)?shù)碾S訪間隔不僅可以保證隨訪依從性，還可以及時(shí)了解腫瘤的進(jìn)展情況，調(diào)整治療方案以延長(zhǎng)病人的生存期。新版指南縮短了隨訪間隔，強(qiáng)調(diào)更密切的隨訪，推薦前2年每3～6個(gè)月復(fù)查1次影像學(xué)檢查，第3～5年每6～12個(gè)月復(fù)查1次，或根據(jù)臨床指征復(fù)查。此外，新版指南延續(xù)了上一版本的隨訪要求，推薦胸部CT平掃/增強(qiáng)掃描+腹部和盆部CT/MRI多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，復(fù)查需關(guān)注是否有肺部和盆腔轉(zhuǎn)移情況。一項(xiàng)Ⅲ期 BILCAP 臨床研究也證實(shí)了更密切隨訪能更早發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展情況，有利于治療方案的調(diào)整，從而提升病人生存治療。

六、總結(jié)

NCCN新版肝膽腫瘤指南是基于最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為肝膽腫瘤的治療提供了最新的方案。新版指南更新了一部分膽管癌的診治新策略。外科手術(shù)仍然是膽管癌最有效的治療方案，新版指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)R0切除和肝門(mén)部淋巴結(jié)清掃。然而，膽管癌發(fā)病隱匿，大部分病人確診時(shí)往往已進(jìn)展為晚期，錯(cuò)失了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，新版指南推薦進(jìn)行系統(tǒng)治療。新版指南對(duì)膽管癌的系統(tǒng)治療做了不少的更新。對(duì)于晚期膽管癌系統(tǒng)治療的一線化療治療方案仍然為吉西他濱+順鉑的聯(lián)合化療，新版指南新增推薦進(jìn)行MSI/dMMR檢測(cè)和基因檢測(cè)，對(duì)于有相應(yīng)靶點(diǎn)的進(jìn)行靶向治療，新增了Ivosidenib作為IDH1突變的膽管癌的二線治療?？傮w來(lái)說(shuō)，目前膽管癌的預(yù)后依然不令人滿意，但隨著基因檢測(cè)的普及，臨床診治方案的改善，臨床和基礎(chǔ)研究的開(kāi)展，膽管癌的個(gè)體化診治將成為主流。此外，由于國(guó)內(nèi)專家對(duì)于膽管腫瘤的處理與新版指南存在部分差異，因此我們?cè)趨⒖糔CCN指南的同時(shí)還需要結(jié)合國(guó)內(nèi)病人的實(shí)際情況，制定出最符合我國(guó)人群的治療方案。