馬申飛，劉冉錄

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科,天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

受新冠肺炎疫情影響，2020年歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology，EAU)、美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society of Medical Oncology，ESMO)等國際泌尿外科及腫瘤學(xué)會議選擇在線上召開，會上多項重要研究結(jié)果的公布給廣大泌尿外科醫(yī)生提供了更多臨床實踐的選擇，同時，各大指南依據(jù)最新的證據(jù)支持文獻(xiàn)做了及時更新。本文對2020年前列腺癌(prostate cancer，PCa)國際會議熱點及指南更新進(jìn)行介紹與解讀。

1 多參數(shù)磁共振成像(multi-parametric magnetic resonance imaging，mpMRI)

mpMRI一直是泌尿外科醫(yī)生診斷PCa的重要工具，2019年EAU指南推薦穿刺前行mpMRI檢查，證據(jù)等級為1a，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了mpMRI在診斷PCa中的重要性。隨著研究的深入，對晚期PCa的治療越來越依靠多學(xué)科聯(lián)合的綜合治療，2020年EAU指南強(qiáng)烈推薦在mpMRI閱片過程中遵循前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system，PI-RADS)，并且在多學(xué)科會議上參照病理結(jié)果評估m(xù)pMRI的準(zhǔn)確性。另外，盡管聯(lián)合了PI-RADS評分系統(tǒng)，針對mpMRI影像而言，不同閱片者診斷結(jié)論的一致仍有待提高，這也限制了其在非影像科醫(yī)生中的推廣。因此，2020年EAU指南并不推薦其作為PCa的篩查工具。

PROMIS研究是一項以模板穿刺結(jié)果為參照，比較mpMRI與系統(tǒng)穿刺準(zhǔn)確性的多中心研究，結(jié)果顯示，穿刺前行mpMRI檢查可以使27%的患者避免初次活檢，并減少5%無臨床意義PCa的診斷，如果后續(xù)活檢以mpMRI結(jié)果為指導(dǎo)，與系統(tǒng)穿刺相比，可多檢出18%的臨床有意義PCa[1]。在2020年EAU會上對此研究的進(jìn)一步解讀提示，臨床中有4.4%～17%的腫瘤(均為低級別)會被mpMRI忽略，當(dāng)設(shè)定前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD)≥0.15時，可將漏診降至5%～9%，因此，臨床實踐中可聯(lián)合mpMRI與PSAD，以提高臨床有意義PCa的檢出率[2]。

2 靶向穿刺

相比系統(tǒng)穿刺，MRI引導(dǎo)的靶向穿刺能夠減少穿刺活檢針數(shù)，降低國際泌尿病理協(xié)會(International Society of Urological Pathology，ISUP) 1組PCa的檢出率并提升ISUP≥2組病灶的檢出率。2020年發(fā)表的一項對比靶向穿刺和系統(tǒng)穿刺對于PCa檢出率的前瞻性研究[3]，共納入2 103例患者，全部一次性先接受靶向穿刺后接受系統(tǒng)穿刺，共1 312例(62.4%)診斷為PCa，404例(19.2%)接受根治性手術(shù)。結(jié)果顯示，對于分級為1組腫瘤(Gleason評分3+3=6)的檢出率，靶向穿刺顯著低于系統(tǒng)穿刺，對于3～5組腫瘤(Gleason評分4+3=7或更高)的檢出率，靶向穿刺則顯著高于系統(tǒng)穿刺(P<0.01)。相比靶向或系統(tǒng)穿刺任何一種方式，聯(lián)合穿刺多診斷出208例(9.9%)并且有458例(21.8%)出現(xiàn)病理升級。如果僅行靶向穿刺，8.8%的臨床有意義PCa(3組或以上)將被漏診。在根治手術(shù)后，聯(lián)合穿刺中3.5%的患者會出現(xiàn)病理升級(至3組或以上)，低于僅行靶向穿刺或系統(tǒng)穿刺(分別為8.7%和16.8%)。研究表明，對于前列腺內(nèi)存在MRI可見的病灶，靶向聯(lián)合系統(tǒng)穿刺不僅能提升PCa的檢出率，而且可以降低隨后根治手術(shù)標(biāo)本中發(fā)生Gleason評分升高的比例。2020年EAU指南強(qiáng)烈推薦在PI-RADS≥3分時，聯(lián)合使用系統(tǒng)穿刺和靶向穿刺。

3 PSMA-PET/CT

前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)是一種細(xì)胞表面蛋白，作為一種良好的核素標(biāo)記靶點，其最早應(yīng)用于尋找PCa根治性手術(shù)或放療患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的病灶，近年來逐步推廣用于PCa的診斷和治療。隨著研究的深入，PSMA-PET/CT與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查在初診患者的對比研究逐漸開展。在2020年EAU重點關(guān)注的相關(guān)研究中，proPSMA是一項多中心、隨機(jī)對照研究[4]，入組302例患者1∶1隨機(jī)分為傳統(tǒng)影像學(xué)組(CT+骨掃描)和PSMA-PET/CT組。研究主要終點為一線影像學(xué)診斷盆腔淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的準(zhǔn)確率。結(jié)果顯示，PSMA-PET/CT較傳統(tǒng)影像學(xué)組提高了27%的診斷準(zhǔn)確率(92%vs.65%；P<0.000 1)，且無論是敏感性(85%vs.38%)還是特異性(98%vs.91%)均有明顯提升，證實PSMA-PET/CT可以替代傳統(tǒng)影像學(xué)診斷，且準(zhǔn)確率更高。

需要指明的是，并非所有的PCa患者均表現(xiàn)對PSMA PET/CT有應(yīng)答。一項評估PCa PSMA表達(dá)和DNA損傷修復(fù)缺陷關(guān)系的研究數(shù)據(jù)顯示，PSMA高表達(dá)與較高Gleason評分(P=0.04)和較短生存期(P=0.006)顯著相關(guān)，其在去勢抵抗性PCa中的中位表達(dá)量高于激素敏感性PCa (組織化學(xué)評分55.0vs.17.5)，同時，有42%的激素敏感和27%的去勢抵抗性PCa組織中未檢測出PSMA表達(dá)(組織化學(xué)評分<10)，同一患者的不同轉(zhuǎn)移灶PSMA表達(dá)也不相同(肝臟最低)，這表明PSMA表達(dá)在患者之間以及患者內(nèi)部均存在異質(zhì)性。另外，該研究發(fā)現(xiàn)攜帶DNA損傷修復(fù)突變基因的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性PCa患者PSMA表達(dá)量高于未突變患者(87.5vs.20)，研究者認(rèn)為對于PSMA是否可以作為靶向治療的標(biāo)志物仍需前瞻性研究證實[5]。

4 轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)

在過去幾年中，關(guān)于新型雄激素受體拮抗劑的重磅研究結(jié)果令人鼓舞，豐富了泌尿外科醫(yī)生的臨床選擇。在mHSPC階段，基于ARCHES、ENZAMET和TITAN研究結(jié)果[6-8]，2020年EAU指南有關(guān)章節(jié)比之前有了較大更新，加入并強(qiáng)烈推薦恩雜魯胺或阿帕他胺聯(lián)合雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)在mHSPC中的應(yīng)用。兩項評價恩雜魯胺療效的研究中，ARCHES研究納入1 150例患者，1∶1隨機(jī)分配至恩雜魯胺聯(lián)合ADT組或安慰劑聯(lián)合ADT組，主要研究終點為影像學(xué)無進(jìn)展生存(radiographic progression-free survival，rPFS)。結(jié)果顯示恩雜魯胺聯(lián)合ADT組相比對照組，顯著降低影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險，中位rPFS分別為尚未達(dá)到和19.0個月(HR=0.39；P<0.001)。ENZAMET研究納入1 125例患者，主要研究終點為總生存(overall survival，OS)，中位隨訪時間為34個月，結(jié)果顯示，恩雜魯胺組較標(biāo)準(zhǔn)治療組降低33%死亡風(fēng)險(P=0.002)，3年OS率的Kaplan-Meier估計值分別為80%和72%，在PSA無進(jìn)展生存率和臨床無進(jìn)展生存率方面，恩雜魯胺組也顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組。另一項評價阿帕他胺療效的TITAN研究共納入1 052例患者，主要研究終點為rPFS和OS。中位隨訪時間27個月，結(jié)果顯示，阿帕他胺組較標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著提升2年rPFS率(68.2%vs.47.5%，HR=0.48；P<0.001)和2年OS率(82.4%vs.73.5%，HR=0.67；P=0.005)。

在放療領(lǐng)域，2018、2019年發(fā)表的HORRAD、STAMPEDE兩項隨機(jī)對照研究證實對mHSPC患者行ADT聯(lián)合原發(fā)灶放療相比單純ADT未見明顯OS獲益，然而STAMPEDE研究亞組分析結(jié)果顯示，低腫瘤負(fù)荷患者OS較對照組顯著改善[9-10]，基于此，2019年EAU指南推薦(程度：較弱)對低腫瘤負(fù)荷的患者使用ADT治療聯(lián)合原發(fā)灶放療。2019年一項Meta分析[11]對HORRAD、STAMPEDE研究數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，在mHSPC總體人群中，ADT聯(lián)合原發(fā)灶放療并不能顯著延長患者的OS，但對骨轉(zhuǎn)移灶≤4處的患者可將3年總生存率提高約7%(77%vs.70%，HR=0.73；P=0.007 1)。因此，在2020年EAU指南中，對于低腫瘤負(fù)荷的mHSPC患者，原發(fā)灶放療的推薦程度調(diào)整為“強(qiáng)”。

5 去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)

5.1 非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(non-metastatic castration-resistant prostate cancer，NMCRPC)2019年，基于SPARTAN和PROSPER兩項前瞻性研究[12-13]結(jié)果，EAU指南將阿帕他胺和恩雜魯胺推薦為治療NMCRPC的一線藥物。2019年3月在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的ARAMIS研究結(jié)果顯示，達(dá)洛魯胺組患者的中位無轉(zhuǎn)移生存期較對照組有顯著提升(40.4個月vs.18.4個月，HR=0.41；P<0.001)[14]，2020年EAU指南基于ARAMIS研究結(jié)果將達(dá)洛魯胺強(qiáng)烈推薦為治療NMCRPC的一線用藥。但由于隨訪時間不足，上述三項研究并未第一時間公布OS數(shù)據(jù)。在今年ASCO會議期間，SPARTAN、PROSPER和ARAMIS研究的OS最終分析數(shù)據(jù)全部公布，結(jié)果令人欣喜。相比對照組，阿帕他胺和恩雜魯胺分別可以使試驗組患者的OS提升14個月(HR=0.78；P=0.016)和10.7個月(HR=0.73；P=0.001)，達(dá)洛魯胺可以使試驗組患者的3年OS率提升6%(HR=0.69；P=0.003)[15-17]。

5.2 轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)前列腺癌進(jìn)入去勢抵抗階段后，患者生存期明顯縮短，針對晚期PCa的治療一直是泌尿外科醫(yī)生關(guān)注的重點，基因檢測作為一項重要的輔助工具，近年來對其研究的熱度居高不下。PROfound[18]是一項前瞻性、多中心Ⅲ期臨床試驗，旨在評估奧拉帕利對新型內(nèi)分泌藥物治療失敗，且攜帶同源重組修復(fù)(homologous recombination repair，HRR)基因突變的mCRPC患者的療效和安全性。今年ESMO會議上公布了該研究的最終OS結(jié)果，與恩雜魯胺或阿比特龍相比，對新型內(nèi)分泌藥物治療失敗并攜帶BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者，奧拉帕利顯可著延長中位OS(19.1個月vs.14.7個月，HR：0.69；P=0.02)[19]。一項Ⅱ期TRITON2臨床研究納入包括 15個DNA損傷修復(fù)基因突變患者，評估了盧卡帕利用于既往接受雄激素受體拮抗劑和化療后進(jìn)展的 mCRPC 患者的療效和安全性。結(jié)果顯示對于攜帶BRCA1/2突變的患者，客觀緩解率可達(dá)43.5%[20]。隨著上述兩種藥物在FDA相繼獲得批準(zhǔn)，2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)前列腺癌指南V2版推薦將奧拉帕利用于阿比特龍或恩雜魯胺治療失敗的HRR基因突變mCRPC患者，等級從2B提升至1級，同時，指南增加盧卡帕利作為BRCA基因突變mCRPC患者的二線治療方案，推薦等級為2A。

6 結(jié) 語

隨著技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，有關(guān)PCa新的診斷治療方式層出不窮，臨床醫(yī)師的選擇也越來越多。但是，如何在眾多方案中選擇更適合、更精準(zhǔn)的診療方案，以便給患者帶來最大化收益，是泌尿外科醫(yī)生在臨床實踐中需要認(rèn)真思考的問題。