冠狀動脈生理學功能評估研究進展

吳天龍，于匯民

［廣東省心血管病研究所 廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院）心內科，廣州 510100］

提要：長期以來，冠狀動脈造影被視作診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑摹敖饦藴省保軌蛑庇^地給出冠狀動脈狹窄病變的解剖學特征，但它在分析狹窄病變的功能學意義方面有所欠缺。許多研究均已表明，冠狀動脈的狹窄程度與是否存在心肌缺血之間并無絕對的聯(lián)系，這也就意味著，僅通過冠狀動脈造影來指導經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療可能會導致治療過度或治療不當。因此，針對冠狀動脈狹窄病變的功能學評估應運而生。本文旨在對冠狀動脈生理學功能評估技術的研究進展及展望進行綜述。

1 血流儲備分數(shù)

血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）于1993 年由Pijls 提出。它是指冠狀動脈狹窄病變存在時，冠狀動脈的最大血流量與假設無病變存在時的最大血流量的比值。但FFR 并不直接通過計算上述兩個血流量的比值而獲得，而是利用腺苷等藥物使血管舒張至最大，使心肌的微循環(huán)阻力達到最小，此時心肌的血流量與灌注壓呈線性關系，這時就可以通過壓力導絲測量狹窄遠端的壓力與主動脈壓力的比值來獲得一個近似值，即FFR。當FFR>0.8 時，該病變引起心肌缺血的概率很低，無需進行血運重建，當FFR<0.75 提示需要血運重建，介于兩者之間的灰色地帶，則需要臨床醫(yī)生根據實際情況進行選擇。FAME 研究證實接受FFR 指導的經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary inter?vention，PCI）治療的多支血管病變患者的預后明顯優(yōu)于冠狀動脈造影組患者［1］，另一項研究也證實利用FFR 對穩(wěn)定型心絞痛患者進行決策干預能得到更好的治療效果［2］。目前，F(xiàn)FR 被視作冠狀動脈狹窄病變功能學評估的“金標準”。即使如此，它在臨床上的普及率卻并不高，僅有不到10%的PCI 治療中有應用到FFR［3］。造成這一現(xiàn)狀的原因可能與FFR 的耗時及成本有關，此外，腺苷等藥物增加了心律失常的風險，同時也可能會導致患者出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、頭痛等不適［4-5］。因此，近年來有學者提出其他的冠狀動脈功能學評估技術試圖彌補其不足。

2 瞬時無波形比值

2012 年，ADVISE 研究認為在心臟的舒張末期，存在一個無波形期，在此期內，微循環(huán)阻力恒定且最小，在此期間進行壓力測量時無需使用腺苷或三磷酸腺苷等藥物擴張血管，這就是瞬時無波形比值（instantaneous wave-free ra?tio，iFR）技術。iFR 技術類似于FFR，都是通過測量狹窄近端及遠端的壓力比值來判斷冠狀動脈狹窄是否有功能學意義，但iFR的優(yōu)勢在于它不需要借助腺苷等藥物來達到冠狀動脈最大充盈量狀態(tài)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)iFR 的臨界值為0.89，并將其與FFR 進行比較，發(fā)現(xiàn)兩者之間的相關性非常密切，iFR 與FFR 的分類一致性達到94%，且其相對于FFR的診斷準確度也相當高，受試者工作特征（ROC）曲線下面積達到了0.93［6］。在iFR-SWEDEHEART研究中，iFR指導的穩(wěn)定型冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗蚣毙怨跔顒用}綜合征（acute coronary syndrome，ACS）PCI 治療組患者出現(xiàn)心肌梗死、靶血管血運重建、術后再狹窄及支架內血栓形成的概率與FFR 指導組比較，差異并未有統(tǒng)計學意義（P>0.05），并且iFR組患者術中出現(xiàn)不適的比例要明顯低于FFR組［7］。另一項DEFINE-FLAIR研究也發(fā)現(xiàn)iFR與FFR在指導血運重建方面沒有明顯差異，且其操作時間比FFR減少了接近5 min［8］。有學者也評估了iFR 在評價左主干病變中的表現(xiàn)，結果表明，iFR 與FFR 之間存在顯著的相關性，說明iFR在左主干病變中應用是可行的［9］。

盡管如此，IDEAL 研究卻發(fā)現(xiàn)，無波形期的微循環(huán)阻力并不能達到最小化的目的，這就與iFR 的理論基礎相悖［10］。另外，在15%～20%的患者中出現(xiàn)了iFR 與FFR 不一致的現(xiàn)象，這可能與病變部位，病變嚴重程度以及心動過緩相關［11］。這些研究給iFR 的應用前景提出了一個問號。

3 對比劑血流儲備分數(shù)

20 世紀60 年代左右，人們就已經開始認識到對比劑具有增加冠狀動脈血流的特點，這是對比劑FFR（contrastbased FFR，cFFR）得以實現(xiàn)的一個理論基礎。與FFR 不同的是，注射對比劑并不能達到最大充血量，而是相對低一點的“次最大充血量”。在RINASCI 研究中，cFFR 與FFR 之間存在著很好的相關關系（r=0.94，P<0.05），且特異性和敏感性都相當不錯，而它的臨界值則為0.83［12］。一項對比無腺苷功能學檢查與FFR 的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，cFFR 與FFR 的相關性要強過iFR［13］。此外，研究者還對比了cFFR/FFR混合方法以及iFR/FFR 混合方法，發(fā)現(xiàn)使用cFFR/FFR 混合方法能夠減少67%的額外FFR，而使用iFR/FFR 混合方法只能夠減少50%的額外FFR［14］，在幾種無腺苷測量方法當中（包括iFR、Pd/Pa、cFFR），cFFR 的診斷準確度都是最高的［15］。從目前的研究來看，cFFR 有著良好的應用前景。

4 計算機斷層掃描-血流儲備分數(shù)

計算機斷層掃描（computed tomography，CT）-FFR 是一項新的無創(chuàng)性冠狀動脈狹窄病變功能學評估技術。它基于冠狀動脈CT 血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）獲得的解剖學數(shù)據，通過計算流體動力學和三維建模，來獲得冠狀動脈血流和壓力的三維模型，隨后利用復雜的算法得出CT-FFR 值。DISCOVERFLOW對比了CT-FFR與CCTA在診斷缺血性狹窄病變方面的優(yōu)劣，以侵入性FFR 作為評價標準，CT-FFR 的診斷準確度為84.3%，優(yōu)于CCTA的58.5%，其敏感性和特異性分別為87.9%和82.2%，CT-FFR 與FFR 的相關系數(shù)為0.678，不過在研究中發(fā)現(xiàn)CT-FFR 有低估FFR 的傾向［16］。

但是由于CT-FFR 的計算需要通過線下的超級計算機來運行，這無疑大大延長了檢查時間。目前，一項基于機器學習的計算血流動力學方法的出現(xiàn)，使得CT-FFR的現(xiàn)場計算成為可能。2019 年，一項中國多中心研究對比了這種采用新算法的CT-FFR 與傳統(tǒng)“金標準”FFR，在血管水平上，CT-FFR 的診斷準確度、敏感性和特異性分別達到了89%、91%及91%，且平均操作時間僅有（11.0±2.8）min，展現(xiàn)了巨大的臨床應用潛力。但是該研究也同樣發(fā)現(xiàn)，CT-FFR 在預測FFR 時有低估傾向［17］。

除此之外，多項研究均表明CT-FFR在評估冠狀動脈狹窄病變的功能學意義方面優(yōu)于單獨使用CCTA［18-19］。另外一項研究則表明，相比CCTA，CT-FFR改變了約三分之二患者的治療手段，它可以有效減少不必要的侵入性檢查［20］。CTFFR有著較高的診斷準確度，相比CCTA，它能更有效地對臨床決策進行干預，減少無意義的侵入性檢查。在一項評估鈣化對CT-FFR診斷性能影響的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著鈣化分數(shù)的增加，CT-FFR 的診斷出現(xiàn)了顯著的差異，但即使是在鈣化分數(shù)>400 的血管中，CT-FFR 仍表現(xiàn)出了優(yōu)于CCTA 的診斷準確度，這說明CT-FFR具有廣泛的適用性［21］。

5 定量血流分數(shù)

第一代定量血流分數(shù)（quantitative flow ratio，QFR）也稱作FFR（QCA），它是在冠狀動脈造影過程中利用腺苷等藥物誘發(fā)冠狀動脈達到最大充血量，隨后在心動周期的舒張末期，記錄兩張角度大于25°、速度為15 幀/s 或30 幀/s的造影圖像，利用三維定量冠狀動脈造影技術（3-dimen?sional quantitative coronary angiography，3D-QCA）進行三維重建，心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarc?tion，TIMI）計幀法計算對比劑流動時間和平均體積流量，最后依靠算法得出QFR。相比FFR，QFR 無需利用壓力導絲，且在耗時方面大大縮短，僅需要不到10 min。與“金標準”FFR 相比，其診斷準確度達到了88%，并有著良好的相關性（r=0.81，P<0.05）［22］。除了耗時短，無需壓力導絲等優(yōu)勢外，該技術還可同時分析整個冠狀動脈樹，相比之下，F(xiàn)FR 只能分析壓力導絲所到達處的病變［23］。然而這項技術也同樣存在限制性：（1）無法避免腺苷等藥物的使用；（2）三維重建需要重建所有邊支血管，對造影的要求較高；（3）該技術還無法用于導管室在線實時分析。

第二代QFR 技術解決了上述難題，它不需要使用腺苷誘導冠狀動脈擴張，無需重建邊支血管即可對主支血管進行分析，并且可在導管室內在線快速計算，這大大提高了它在臨床應用的可行性。FAVOR pilot 研究對比了QFR 和FFR。該研究中，QFR 分為三種模型，分別是：（1）固定血流模型（fixed-QFR，fQFR），該模型以經驗假定充血時血流速度為0.35 m/s；（2）造影劑血流模型（contrastflow QFR，cQFR），注射造影劑，利用計幀法模擬血流速度；（3）腺苷血流模型（adenosine-flow QFR，aQFR），通過注射腺苷獲得最大血流速度。實驗結果發(fā)現(xiàn)，cQFR 和aQFR 的診斷準確度分別為86%和87%，均優(yōu)于fQFR 的80%，cQFR和aQFR 之間沒有顯著差別，這表明了cQFR 不僅診斷準確度高，而且無需利用藥物來達到最大充血狀態(tài)，這能夠減少手術時間，降低手術風險［24］。在一項對比QFR 與心肌灌注顯像的研究也發(fā)現(xiàn)，QFR 與FFR 之間存在顯著的相關性（r=0.79，P<0.05），其敏感性及特異性均優(yōu)于心肌灌注顯像［25］。另外一項研究也發(fā)現(xiàn)QFR 與FFR 之間存在強相關（r=0.85，P<0.05），該研究還計算了QFR 分析的時間，發(fā)現(xiàn)前50 例患者的平均操作時間為5 min 59 s，最后50 例患者的平均時間則縮短到2 min 7 s［26］。操作時間的縮短使得QFR 在臨床上的應用具有極大的優(yōu)勢。此外，在ST 段抬高型心肌梗死患者中，QFR 能夠準確地評估非“罪犯病變”，同時聯(lián)合QFR 及FFR 能夠界定96.7%的非“罪犯病變”，為制定PCI 治療策略提供證據［27］。

有學者研究了PCI 治療后QFR 值對預后評估的作用，結果發(fā)現(xiàn)，PCI 治療后QFR≤0.89 的患者發(fā)生血管源性復合終點的概率要比QFR>0.89 的患者高3 倍［28］。而另外一項研究則證實了利用QFR 計算SYNTAX 評分在預后風險評估方面優(yōu)于經典的解剖學SYNTAX 評分［29］。這表明，QFR 具有評估PCI 治療患者預后的功能。

QFR 無需腺苷和壓力導絲，降低手術風險，大大縮短了手術時間，并且與FFR 有著良好的相關性，相比其他技術，QFR 有著巨大的優(yōu)勢。

6 總結

隨著研究的深入，冠狀動脈生理學功能評估開始在臨床上扮演重要的角色。FFR 作為指導血運重建的“金標準”，因各種條件限制而沒有大范圍普及。而衍生的幾種技術，如iFR，cFFR 等試圖改進這些缺陷并取得了進步。最新的QFR 技術無疑在解決FFR 的限制問題上做得最完善，但作為一種新生的技術，關于QFR 的研究和探索還不夠全面。此外，非侵入性的功能學檢查如CT-FFR也逐漸成為當前熱點，無需有創(chuàng)性檢查是其最大的優(yōu)勢，且CT-FFR 與FFR 的相關性強于CTTA，未來有望成為門診冠狀動脈功能學篩查的首選手段。